陳子江團隊在反復流產夫婦存在染色體異常研究中獲突破

　　近日，山東大學副校長陳子江教授聯合香港中文大學和美國布萊根婦女醫院的研究人員在《The American Journal of Human Genetics》雜志在線發表了題為：Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalities in Recurrent Miscarriage的研究論文。首次發現：反復流產的夫婦多存在染色體異常。

　　全球數以百計的夫婦曾經或正在經受著復發性流產(Recurrent Miscarriage,RM)的困擾，其中有一半的患者未能找到明確的病因。基因組測序(Genome Sequencing,GS)作為一種新的細胞遺傳學工具，可用來檢測人類疾病中染色體異常的情況。陳子江教授團隊在本項研究中評估了GS在RM夫婦中的應用情況：招募了1090對受RM影響的受試者夫婦進行回顧性的低通量GS測序，并經特定的染色體序列分析流程，對染色體的重排、缺失和重復進行檢測。所有結果均經熒光原位雜交(FISH)、染色體微陣列分析(CMA)和PCR驗證。

　　文章研究數據顯示：低通量GS檢測成功率為98.8%(1077/1090)，其中染色體異常比例為11.7%(126/1077)，遠高于正常人群攜帶率(0.1%~0.2%)。

　　在1077對受試者夫婦中，G顯帶核型分析(外周血淋巴細胞中期G顯帶，共獲得400-550條帶)顯示86對夫婦存在異常(8%)，而GS檢測出126對夫婦染色體異常現象(11.7%)，共檢出127個染色體結構變異，78對攜帶平衡易位、42對攜帶倒位(其中1對夫婦均為倒位攜帶者)。

　　研究數據表明，與常規核型分析相比，該技術顯著提高了染色體異常的檢出率(11.7%)。對染色體結構異常的夫婦隨訪研究顯示，與基因組測序正常的夫婦 21/93(22.6%)相比，此類夫婦懷孕后流產或胎兒異常率為5/10(50%)，高于隨訪的RM患者中染色體正常的夫婦。綜上，在RM患者中，染色體異常夫婦的相對風險為染色正常夫婦的2.2倍。

　　復發性流產給育齡夫妻帶來了不可忽視的心理和經濟負擔。當不孕不育的原因尚未明確時，通常很難給予恰當的治療或指導。部分染色體異常的夫婦無法通過傳統方法檢出，而該項研究使用的技術提高了RM人群中染色體異常的檢出率。

　　文章討論部分指出：根據團隊目前的低通量GS流程，該技術可作為傳統核型分析的補充手段，兩種方法的結合將染色體異常的檢出率提高至136/1077(12.6%)。對低通量GS的進一步優化可提高對低拷貝數重復的檢測能力。對于羅伯遜易位，雖然在端粒上的斷點連接區域已被定位在p11.2，但仍然存在超過100kb的序列位于易位連接區，由于重復序列或微衛星DNA的存在而無法被完整的檢測。隨著第三代測序技術的發展，可以獲得更長的DNA序列，進一步的優化將有可能提高低通量GS的檢測效率。

　　研究表明，IVF和PGT-A/SR可以顯著降低流產率，從而改善染色體攜帶者夫婦的妊娠結局。研究團體的后續初步分析進一步證實了這種可能性：26對被診斷為染色體異常的夫婦與68對GS結果正常夫婦相比，PGT的流產率較低(5.0%)，絕對流產率降低了27.2%。雖然非攜帶者組的產婦年齡高于攜帶組(32.1±4.7 VS 28.5±4.4)，但我們注意到“攜帶者”夫婦在接受體外受精干預后RM降低，與“非攜帶者”夫婦相比，PGT獲益更大。

　　對于染色體結構異常的夫妻給予恰當的遺傳咨詢及生育指導，能夠顯著改善此類人群的妊娠結局。根據染色體變異類型不同，能夠產生正常胚胎的概率也有所不同，通常為11%-50%。因此，傳統的輔助生殖技術在不對胚胎進行染色體檢測的情況下，很難顯著提高其臨床妊娠率。此外，對于流產胎兒的CNV檢測也可為明確夫妻雙方染色體核型及后續輔助生殖中的胚胎檢測提供有效信息。

　　通訊作者介紹

　　陳子江，女，漢族，1959年10月出生，醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師。1979年9月入山東醫學院醫療系學習，獲醫學學士；1989年12月獲醫學博士學位（碩博連讀）；1989年12月任山東醫科大學臨床醫學部講師；1993年破格晉升教授，同時任山東省立醫院婦科主任醫師；2001年9月任山東省立醫院婦產科主任、生殖醫學中心主任；2002年2月任山東省立醫院副院長；2006年12月起先后兼任山東大學醫學院副院長，生殖內分泌教育部重點實驗室主任，國家輔助生殖與優生工程技術研究中心主任；2013年5月任山東大學副校長；2015年7月兼任山東大學齊魯醫學部部長。