陳竺陳賽娟院士發表2014開年PNAS文章

　　來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的研究人員證實，在造血細胞中DNA甲基轉移酶3A(DNA methyltransferases 3A,DNMT3A) Arg882突變，通過破壞基因表達/DNA甲基化驅動了慢性粒單核細胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia,CMML)。這一研究成果發表在2月4日的《美國科學院院刊》(PNAS)雜志上。

　　上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的陳竺(Zhu Chen)院士、陳賽娟(Sai-Juan Chen)院士以及王月英 ( Yue-Ying Wang)博士是這篇論文的共同通訊作者。

　　CMML是一種慢性髓系白血病。發病率約為每年1～2/100 000，多數在60歲以后發病，男女發病比例約1.5～3：1。具體病因不明。沒有特異性的染色體異位。常見的臨床癥狀有發熱、感染、出血、疲乏、體重減輕、盜汗等，約半數病人有肝脾腫大。CMML患者中位生存期約20個月，生存期可能與骨髓原始細胞比例有關。目前尚無特效的治療方法。

　　DNMT3A是哺乳動物中具有催化活性的DNA甲基轉移酶之一，主要起從頭甲基化作用，是近年來腫瘤表觀遺傳機制研究的重要分子。DNMT3A在腫瘤相關基因表觀遺傳調控過程中，一方面可以直接行使催化功能對目的基因啟動子的CpG島甲基化，實現甲基化狀態改變達到轉錄沉默效果;另一方面可以通過特定的結構域與相關因子協同作用來實現特異性甲基化模式。

　　2011年，陳竺、陳賽娟院士課題組在《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上發表論文，稱發現DNMT3A在急性髓系白血病M5型(又稱急性單核細胞性白血病，AML-M5)中存在高頻突變。此外 13.6%的急性髓系白血病M4型的患者DNMT3A Arg882發生了改變。從而證實了這一DNA甲基化轉移酶的異常活性與急性髓系白血病密切相關，為疾病的診斷和預后評價提供了一個有潛力的生物標記。然而到現在為止，研究人員對于突變DNMT3A在造血中的所起的作用及其機制仍不是很清楚。

　　在這篇PNAS新文章中，研究人員利用一種逆轉錄病毒轉導和骨髓移植(BMT) 揭示了DNMT3A-Arg882His (R882H)突變體的轉化能力，證實這一突變可以誘導造血干/祖細胞異常增殖。BMT 12個月后，所有小鼠形成了CMML。RNA微陣列分析結果揭示出一些造血作用相關基因異常表達，DNA甲基化分析發現了基因體區域一些對應的甲基化模式改變。DNMT3A R882突變通過提高造血細胞CDK1蛋白水平，破壞轉錄表達/DNA甲基化程序和細胞周期調控驅動了CMML。

　　這些研究結果闡明了DNMT3A突變在髓系白血病中的功能。