非循環T細胞群體如何阻止威脅？

　　免疫系統對感染、疫苗和癌癥發起強大的免疫反應，但是直到現在，科學家們才完全開始闡明駐留在人體“粘膜屏障組織”中的非循環T細胞群體如何阻止威脅。

　　盡管學術界對粘膜組織中非循環性T細胞的關注似乎是一個神秘的研究領域，但是這卻是美國弗雷德-哈金森癌癥研究中心的Martin Prlic博士實驗室的命脈。在那里，Prlic和他的團隊對T細胞在炎癥環境中的功能特別感興趣。傳染病是引發炎癥的臭名昭著的誘因。在Prlic實驗室研究中同樣重要的是炎癥環境，它是多種癌癥的代名詞。

　　事實證明，人體中有大量的T細胞，它們在粘膜組織中堅守崗位，而且它們不會偏離這些局部區室。這些粘膜組織可以在人體的脆弱入口處（口腔、肛門和陰道）以及其他可能發生疾病暴露和可能發生炎癥的重要區域中發現。

　　在一項新的研究中，Prlic團隊著重關注了一種稱為CCR5+的受體，并且證實即便這種T細胞組分受到抑制，粘膜區室中的T細胞仍然發揮全部功能，可以抵抗感染并阻止癌癥。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“The human tissue-resident CCR5+ T cell compartment maintains protective and functional properties during inflammation”。

來自健康供者免疫系統的人T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。

　　Prlic團隊解釋道，黏膜組織中存在著多種T細胞。此外，在使用CCR5 +抑制劑（一組抑制炎癥的藥物）治療期間，這些停留在原處的T細胞在身體的粘膜屏障中維持免疫力。

　　Prlic團隊的實驗幫助解決了CCR5+抑制劑如何在不影響粘膜屏障免疫力的情況下干擾疾病、抑制炎癥的悖論。這項新的研究打開了一扇新的窗口，不僅可以了解炎癥受到抑制時會發生什么，而且還可以了解T細胞如何在粘膜屏障組織的“駐地”上穩定地抵抗感染或癌癥。

　　Prlic團隊寫道，“我們的數據表明人類CCR5+組織駐留記憶T細胞區室在功能和空間上均能維持粘膜屏障免疫力。”

　　人體的粘膜屏障是第一道防線---免疫系統中提供免疫保護的物理屏障。粘膜屏障已被確定為大自然的生物工程中某些最有效和最優雅的形式。比如，英國格拉斯哥大學的Kenneth E.L. McColl博士（未參與這項新的研究）在2012年寫道，胃粘膜屏障“是出色的自然工程的一個例子”，這是因為它必須承受高酸性和蛋白水解性胃液的最不利的化學環境，這種環境會迅速殺死吞入的微生物并分解攝入的食物。”

　　McColl在BMJ期刊上發文闡述了他針對粘膜屏障組織的觀點。

　　在子宮頸陰道中也發現了常駐T細胞，這是病毒性病原體（特別是HIV和單純皰疹病毒等）的潛在入口。Prlic及其同事們說，駐留在粘膜屏障組織中的T細胞很重要，這是因為它們是非循環的，可提供針對病毒的局部防御能力。

　　CCR5+的全稱是趨化因子受體5（chemokine receptor 5），是活化T細胞表面上的細胞受體，可以協調免疫細胞如何遷移到體內炎癥部位。

　　已有研究表明抑制CCR5+的藥物，比如HIV治療藥物馬拉韋羅（Maraviroc），可重新用于治療多種其他的醫學疾病。實際上，人們已經在進行臨床試驗，以研究馬拉韋羅和類似的藥物抵抗多種醫學疾病的潛力。

　　Prlic及其同事們在這項新的研究中寫道，“使用CCR5拮抗劑的臨床試驗包括預防移植物抗宿主病和癌癥轉移的研究，但是它們的臨床應用可能會擴展到其他的炎癥介導性疾病。針對移植物抗宿主疾病的1、2期臨床試驗的結果似乎很有前景，這表明CCR5+拮抗劑治療是阻止免疫細胞向炎癥部位遷移的有效治療手段。”

　　這些研究人員發現，盡管CCR5+抑制劑阻斷了一種對免疫細胞遷移很重要的受體，但令人驚訝的是，這些藥物對患者在粘膜屏障中的免疫功能幾乎沒有或沒有負面影響，比如口腔粘膜或身體其他部位的粘膜屏障組織。

　　為了確定為什么會這樣，Prlic團隊研究了健康受試者的血液和口腔黏膜組織中的組織駐留T細胞群體。他們觀察到65％的T細胞表達CCR5+并積累在粘膜屏障組織的內壁中或附近。這項新的研究表明即使在發炎的粘膜組織中，這種T細胞群體也保持穩定，并且是高度多樣化的，由幾種類型的輔助性T細胞和調節性T細胞組成。

　　Prlic團隊還研究了10名接受馬拉韋羅治療的健康受試者的直腸活組織樣本，觀察到這種治療并不會破壞粘膜組織中表達CCR5的組織駐留T細胞群體。他們補充道，這些結果的意義是缺乏組織駐留T細胞的患者在用CCR5抑制劑治療期間可能更容易遭受粘膜屏障免疫力的損害。

　　他們得出結論，“人類組織駐留CCR5 T細胞區室在炎癥過程中保持保護性和功能性。”