頂刊最新：聽音樂，治療糖尿病？

　　一天三餐地用藥，皮膚上永遠有針眼，是許多糖尿病患者不得不長期忍受的痛苦。

　　或許也有人想過，能否聽聽歌就把藥用了呢？

　　在本月的《柳葉刀糖尿病與內分泌學》上，蘇黎世的研究人員首次開發出了一種全新用藥方法——餐后愜意地聽一首歌，只消短短 5 分鐘，裝在水凝膠微容器里的細胞就能在腹中釋放大量胰島素。

　　其中，尤以世界杯名曲 We Will Rock You 效果最佳，復仇者聯盟的 BGM 效果也很不錯。

　　配合食用，風味更佳 O.o

　　不用打針埋泵，只要 rock 一下…

　　想用音樂控制細胞，第一步至少得讓細胞們能「聽見」聲音、做出反應。

　　在這一點上，該研究的「MUSIC」系統的核心，其實并不怎么令人意外——還是細胞生物學教科書上那個老生常談的小東西：機械門控離子通道。

　　各種門控離子通道，是各種無機離子跨膜被動運輸的通路。門控的過程，就像開關門一樣，要找到契合的「密鑰」，來打開離子通道的「大門」，去實現門后面的功能。

　　本研究中，一首神曲，成了打開大門的密鑰。

　　特定頻率的聲音振動，可以激活機械敏感的離子通道，導致膜去極化、誘導囊泡釋放。研究人員將人胰腺細胞與包含大腸桿菌的大電導機械敏感通道（MscL）的質粒共轉染，構建了一種音樂誘導細胞控制系統，MUSIC。

　　技術上的要點在于：MUSICINS 細胞裝置是鈣滲透性機械敏感通道，將音樂驅動的機械轉導與鈣觸發的囊泡分泌聯系起來：音樂一響，鈣滲透性機械敏感通道驅動的細胞鈣激增，鈣觸發的生物藥物就即時地從囊泡釋放。此舉可實現在葡萄糖不敏感的人胰腺 β 細胞中表達胰島素。

　　再來看看具體的實驗結果。

　　體外實驗結果顯示，音樂能刺激 MUSICINS 細胞胰島素分泌。用 50Hz 音樂和安靜狀態分別作為陽性和陰性對照，不同的音樂的效果不一。

　　各種音樂的效果對比 

　　光有體外細胞的結果還不夠，植入體內后效果又如何呢？

　　將 MUSICINS 細胞植入糖尿病小鼠模型腹膜內，并將小鼠放在音源上，播放 50Hz、60 分貝的聲音 15 分鐘。結果顯示，聲音成功誘導了小鼠體內胰島素水平升高，減輕餐后血糖飆升、恢復正常血糖。

　　圖片

　　趴在音響上的試驗小鼠 圖源：文獻 1

　　在首先確定了激活效果最佳的音量和頻率后，再通過橫向對比，發現所有歌曲中，We Will Rock You 的效果位居榜首，最接近理想的胰島素釋放量，也就是最接近陽性對照的效果——5 分鐘內觸發釋放了約 70% 的胰島素，且在 15 分鐘內完全釋放。

　　位居其次的是動作電影《復仇者聯盟》的 BGM。而同樣的歌曲使用古典音樂、吉他演奏等，刺激能力大大減弱。

　　研究團隊表示，治療性細胞植入物暴露于特定的音樂并釋放關鍵的生物藥物作為響應，可能是基于細胞的治療的一個有趣的選擇。

　　優勢不止聲控

　　通過一首神曲來控釋藥物，真正實現這一科學狂想，其實是一個不小的突破。

　　世界各地的實驗室里，有大量基因開關研究正在進行。讓轉基因細胞生產、存儲所需的藥物，基本沒有技術障礙。讓細胞成功定植體內，也已有成功案例。于是最為關鍵之處，就在于該如何去觸發、控制藥物的釋放。

　　雖然提供這種「刺激」理論上可以有很多途徑，但就目前情況來看，如果以小分子物質去觸發，面臨藥代動力學挑戰、可能引起副作用等；而光、超聲波、磁場、無線電波、電和熱等無痕觸發物都有未解決的技術問題。

　　相比之下使用音樂觸發，具有突破性的優勢。而且從本研究的成果來看，似乎除了聽指令放出藥物以外，還有更多驚喜。

　　首先，MUSICINS 細胞效果與健康人在天然葡萄糖誘導的胰島素反應相當，更貼合生理狀態。

　　以未接受音樂刺激的細胞，和 40mM 氯化鉀處理的細胞分別作為陰性對照和陽性對照，音樂刺激細胞釋放，與人體內高血糖觸發胰島素釋放，在動力學上十分相似。

　　圖片細胞釋放胰島素的動力學特征 

　　同時，MUSICINS 細胞竟然還有速度優勢。與傳統的基于轉錄的轉基因控制模式相比，MUSICINS 細胞囊泡分泌速度要快得多。

　　基于原理上的特點，MUSICINS 細胞可以實現蛋白質治療藥物的不連續峰值遞送，特別適用于代謝干預，并且與標準藥物管理方案兼容。

　　一次完整釋放之后，胰島素需要 4 小時才能完全補充，所以 MUSICINS 細胞每天可以限定只能提供幾個治療劑量，還能保證放藥的間隔時間。這無疑十分符合 2 型糖尿病患者每天三餐的典型需求。

　　而且，必須間隔 4 小時才能補滿庫存，因此即便是迷戀 We Will Rock You 單曲循環，或是漫威迷連看 8 小時復聯，也不會因為持續低血糖而危及生命。

　　另外，該研究設計很重要的突破，是只有當特定的音樂，直接在植入細胞的皮膚上方播放，播放時間至少 15 分鐘時，才會觸發胰島素釋放。

　　也就是說，只有貼著肚皮放音樂才行，無論是用耳朵聽到音樂，還是身邊有帶有 50Hz 低頻音的卡車開過，都不會觸發藥物的釋放。

　　其他慢病，或許也能用

　　除了用于控制胰島素釋放外，該系統還可用于控制其他治療性蛋白質的釋放，應用范圍是完全可以進一步拓展的——只要制造出特定的轉基因的藥物釋放細胞，理論上就可以用于其他需要頻繁給藥的疾病，或者需要持續起作用的抗體疫苗。

　　本研究的突破之處，在于為藥物釋放找到了「開關」，還讓這個開關具有了可控、無創、安全、不容易誤動作的優點。

　　研究的成功只是第一步，距離臨床應用還有很長的路要走。但毋庸置疑的是，它提供了一個已經解決了基礎技術問題的概念：今后確實可以通過聲波等機械刺激來控制多肽、蛋白質類藥物的釋放。

　　至于何時會有療法走進臨床，或許要看藥械公司的興致如何了。

　　沒準，要是有一位被 Rock 到的金主，就會寫下一段佳話呢？