高齡父親遺傳更多致病突變

一項10月8日發表于《自然》的新研究顯示，高齡父親將致病突變遺傳給孩子的風險比我們想象的要高。基因組測序顯示，在30歲出頭的男性中，大約每50個精子中就有1個攜帶致病突變；而到70歲時，這一比例上升到近1/20。

英國惠康桑格研究所的Raheleh Rahbari說：“這篇論文清楚地表明，年齡較大的父親遺傳更多致病突變的風險更高。”

同樣來自惠康桑格研究所的研究小組成員Matthew Neville說，準父母可能需要考慮到這一點。例如，如果年輕男性認為自己要年紀大一些時再有孩子，他們可以考慮冷凍精子；而計劃組建家庭的年長男性則可以考慮現有的各種篩查技術。

最近的研究表明，我們每個人體內的大多數細胞中都有約70個父母都沒有的新突變，其中80%的突變源于父親的睪丸，這還不包括母親卵子中更常見的大規模染色體異常。人們曾認為，由于隨機突變，精子中的突變數量會隨著男性年齡的增長而穩步增加。但一些遺傳性疾病，如軟骨發育不全癥（侏儒癥），其發病率遠高于隨機突變所能解釋的水平。

2003年，英國牛津大學的Anne Goriely意識到，這可能是由于一些產生精子的干細胞變得“自私”所致。這意味著某些突變會使這些干細胞的增殖速度超過正常水平，因此攜帶這些突變的精子比例會隨著男性年齡的增長呈指數級上升，而非穩定增長。Goriely進一步證明，幾個不同基因的突變都可以使精子干細胞變得自私，但她懷疑還有更多此類基因。

現在，Rahbari、Neville和同事對81位不同年齡男性的10萬多個精子及其血細胞進行了測序。使用標準測序方法時，錯誤率過高，無法可靠地識別單個DNA分子中的突變，于是該團隊采用了一項新技術，即對雙螺旋的兩條鏈都進行測序——如果兩條鏈上都發現了某個突變，那么它不太可能是錯誤的。

這種方法使他們能夠發現40多個基因中存在大量突變，這些突變會令精子干細胞變得“自私”。“這種效應在全基因組范圍內的規模比我們想象的要大得多。”Neville說。

人類基因組的大部分都是“垃圾”序列，意味著大多數隨機突變沒有任何影響。相比之下，這些自私突變僅占所有突變的一小部分，卻會影響關鍵基因，因此可能產生重大影響。“在大多數情況下，它們是相當嚴重的神經發育障礙。”Neville說。這40種基因中至少有兩種會導致自閉癥，而其中一些突變會大大增加罹患癌癥的風險。

Goriely說，這是一項好研究。“我們早就知道，成為年長的父母并非好事。”她說，“過去，這種風險主要與母親聯系在一起。現在我們了解到，父母雙方都對孩子的健康有影響。”

在男性的血液樣本中，吸煙、酗酒或肥胖的男性的總體突變負擔要高得多。但在精子中，突變的累積速度更慢，且與吸煙、飲酒或肥胖無關。這表明，人體有某種機制保護睪丸免受此類環境因素的影響。

在另一項由Rahbari和Neville等人參與的研究中，這種新的測序技術被應用于口腔內的皮膚細胞，揭示了一種類似的模式：促進生長的突變增加了某些干細胞譜系的比例。

“看來，這種選擇模式并非精子細胞所獨有。”Rahbari說。她表示，雖然促進生長的突變是細胞癌變的一步，但即使細胞沒有癌變，它們也可能引發問題，甚至可能有助于衰老過程。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09448-3