一個神經內科醫生眼中的ALS

　　最近“冰桶挑戰”在網上大熱，這使得人們關注到一個神經內科的罕見病：肌萎縮性側索硬化(amyotrpnic lateral sclerosis，ALS)，這令作為一個從事神經內科醫生來說感到十分的欣慰。自2006年至今，在過去8年的時間里，我們共接診治療了125位確診為肌萎縮側索硬化癥的患者，這個疾病對于普通人來說很陌生，但卻是一種致死率很高的疾病，目前尚沒有有效的治療方法。

　　ALS的流行概況

　　肌萎縮性側索硬化(amyotrpnic lateral sclerosis，ALS)，又稱為盧伽雷氏癥（Lou Cehrigs disease），俗稱漸凍人癥。1869年由讓-馬丁·沙可（Jean—Martin Charcot）首次確診。它是一種不可逆的致死性運動神經元疾病。病變主要侵犯上運動神經元（大腦、腦干、脊髓），又影響到下運動神經元（顱神經核、脊髓前角細胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病。

　　在美國ALS的報告發病率(每年新發病例)為2/10萬-4/10萬，患病率為4/10萬-6/10萬，中國尚無確切的流行病學資料。 ALS分為家族性和散發性兩種類型。散發性以男性多見，男女之比約為1.5∶1-2∶1。中年后起病，多數患者為50-70歲，平均發病年齡為55歲，40歲以下發病也有報告，20-30歲發病約占5%。 家族性ALS約占5%-10%，多為常染色體顯性遺傳，男女發病率相等，發病年齡相對于散發性較早，平均約為49歲。

　　在我們接診的125例病例，男女比例為1.6：1，多數為中年后起病，最小發病年齡32歲，最大發病年齡59歲，平均發病年齡為54歲，均為家族中首例發病患者。

　　自首發癥狀后，患者的平均生存期為3-5年，有些患者的生存期僅為數月，而有些患者生存期長達10余年，最后多死于呼吸肌麻痹導致的呼吸衰竭。而像霍金老爺子病程進展如此緩慢的十分罕見，可能這也算是他不幸中的萬幸了。

　　目前關于該病的病因及發病機制有很多理論及假說，但具體病因和發病機制仍舊不清楚。

　　ALS的臨床特點

　　起病隱匿，緩慢進展。

　　半數患者首發癥狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反射減低，看不到病理征。隨著病情的發展患者逐漸出現典型的上下運動神經元損害的體征，表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮、肌張力增高、病理征表現為陽性。

　　60%的患者具有明顯的上下運動神經元體征。而當下運動神經元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經，此時可無肌束顫動腱反射減低或消失，也無病理征。

　　約有10%的患者在整個病程中僅表現為進行性的肌肉萎縮而無上運動神 經元損害的體征。

　　約30%的患者以腦干的運動神經核受累起病，表現為吞咽困難、構音不清、呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以后逐漸累及四肢和軀干，情緒不穩定(強哭強笑)是上運動神經元受累及假性延髓性麻痹的征象。

　　以脊髓側索受累為首發癥狀的肌萎縮側索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣，多在受累的下肢近端出現，常見于疾病的早期。10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木除非合并其他周圍神經病，ALS無客觀的感覺體征。整個病程中膀胱和直腸功能保持良好，眼球運動通常不受損害。

　　單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經系統變性疾病的癥狀和體征時，稱ALS疊加綜合征(ALS-plussyndrome)。該綜合征主要發生在西太平洋地區、日本的關島和北非等地區。合并的癥狀和體征包括錐體外系癥狀小腦變性、癡呆自主神經和感覺系統癥狀以及眼球運動異常。

　　神經肌肉電生理改變主要表現為廣泛的神經源性損害。ALS的神經源性損害通常累及3個以上的區域。

　　對于ALS的診斷，初步診斷一般多依靠病史、體檢和電生理檢查。而臨床確診一般通過臨床或神經電生理檢查，證實確實存在上、下運動神經元同時受累的證據。另外還要與頸椎病、腰椎病、脊髓性肌萎縮等多種疾病相鑒別。

　　ALS的治療

　　盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質量，應早期診斷，早期治療，盡可能延長生存期。現階段研究方向包括抗興奮毒性藥物、抗氧化和自由基清除劑、神經營養因子、基因治療等方面，此外還要重視支持和對癥治療。

　　延緩病情發展的藥物：

　　（1）抗興奮毒性藥物：目前美國FDA對此病唯一批準的治療用藥是抗興奮性氨基酸毒性的藥物利魯唑（Riluzole），是一種谷氨酸的拮抗劑，可以減少谷氨酸引起的細胞激活毒性。無論是對延髓麻痹還是肢體癱瘓為首發癥狀的ALS患者都有一定療效，可以延緩ALS的進展。1994年和1996年分別進行的兩個大規模隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究，證實了該藥雖不能治愈ALS和改善癥狀，但能夠明確的延長生存時間和推遲氣管切開的時間。目前該藥仍在臨床上廣泛使用，但是療效遠遠不能顯著改善ALS患者的生存質量。當病程晚期患者已經使用有創呼吸機輔助呼吸時，不建議繼續使用。（2）其他藥物：在動物實驗中，盡管有多個藥物在ALS動物模型的治療中顯示出一定的療效，如肌酸、大劑量維生素E、輔酶Q10、碳酸鋰、胰島素樣生長因子-1、睫狀神經營養因子、腦源性神經營養因子、膠質細胞源性神經營養因子、拉莫三嗪、頭孢曲松鈉，格拉默，二甲胺四環素，超氧化歧化酶基因SODl的反義化合物等，但在針對ALS患者的臨床研究中均未能證實有效。

　　基因治療：

　　最近發現ALS患者有基因突變，因此推測利用基因介導技術可以治療突變基因的過度表達，可能具有一定的治療作用。國內外大量研究者正在為證實此治療理論不斷研究。

　　免疫治療：

　　近年來，隨著免疫學及分子生物學技術的發展，免疫因素在AIS發病機制中的作用得到廣泛重視。導致AIS的免疫機制復雜，其中關于抗鈣通道抗體學說的研究較多。實驗證明，應用電壓依從性鈣通道的阻滯劑匹莫齊特（ Pimozidete）的ALS患者的病情進展指數比服用神經保護刺司來吉蘭(selegiline)和維生素E的患者低，說明鈣通道阻滯刺可能對ALS患者有一定療效。但臨床上應用大劑量環磷酰胺治療ALS卻未能改變病程，免疫治療仍需要更進一步的研究。

　　干細胞移植治療：

　　干細胞是指可以在體外大最擴增并具有多項分化潛能的細胞。干細胞移植是現在研究的熱點。許多動物實驗研究表明臍血干細胞可以延長ALS小鼠的生存期。神經干細胞是近年來的重大發現，其比胚胎干細胞更加成熟，能集中遷徙至損傷部位。目前已經開始臨床干細胞治療ALS，很多患者癥狀改善，肌肉萎縮好轉，肌肉力量增加，生存期延長。干細胞治療，是目前治療ALS的有效方法，雖不能治愈ALS，卻可以顯著提高ALS患者的生存質量。

　　支持治療：

　　適當功能鍛煉是有益的，切勿劇烈采用物理及運動療法。均衡飲食，吞咽困難者宜攝取高蛋白、高熱量的糊狀飲食，嚴重者可鼻飼。呼吸困難者宜使用呼吸機，可及時清除呼吸道分泌物以防止窒息。雙水平正壓通氣(BIPAP)能主動輔助患者的吸氣相，早期使用能顯著延長生存期。經皮內窺鏡胃造瘺(PEG)的胃腸營養可以顯著延長生存期。

　　綜合治療：在ALS病程的不同階段，患者所面臨的問題有所不同，如抑郁焦慮、失眠、流涎、構音障礙、交流困難、肢體痙攣、疼痛等，應根據患者具體情況，給予針對性的指導和治療，選擇適當的藥物和輔助設施，提高生活質量，加強護理，預防各種并發癥。

　　接診ALS病人的個人體會

　　在我們接診的125例病例，男女比例為1.6：1，多數為中年后起病，最小發病年齡32歲，最大發病年齡59歲，平均發病年齡為54歲，均為家族中首例發病患者。

　　起病的首發癥狀多為單側或者雙側肢體無力，上肢起病居多，1/3患者以吞咽困難起病，所有患者均有不同程度的肌肉萎縮，來我們院治療前的病程在6個月至3年，均伴隨有不同程度的抑郁。