Alnylam發布臨床數據，快速持久減少毒蛋白產生

　　近日，在阿姆斯特丹舉行的阿爾茨海默病協會國際會議上，Alnylam公司報告了其RNAi療法治療阿爾茨海默病的1期臨床試驗的早期數據，結果顯示，該RNAi療法（ALN-APP）迅速且持久減少了患者大腦中與疾病相關的生物標志物淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的產生。

　　這也是Alnylam首次發布向中樞神經系統（CNS）遞送（鞘內注射）的RNAi療法，這也代表了一種不同于單克隆抗體的治療阿爾茨海默病的新方法。今年7月6日，FDA全面批準了阿爾茨海默病新藥lecanemab（商品名Leqembi），這是一款靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體藥物，是20年來首款獲得FDA完全批準的阿爾茨海默病新藥。

　　阿爾茨海默病是最令醫藥公司棘手的疾病之一，許多制藥巨頭紛紛折戟。在這項研究中，Alnylam已經在早期臨床試驗的A部分招募了20名阿爾茨海默病患者，分為三個單劑量隊列。

　　Alnylam公司表示，到目前為止，患者的耐受性良好，有輕度到中度的不良反應。治療后的檢測顯示，患者腦脊液中淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）水平“快速持續下降”。APP蛋白會導致大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過量產生，從而導致淀粉樣蛋白斑塊堆積，這是阿爾茨海默病的病例標志。而該RNA療法導致可溶性APPα和可溶性APPβ分別減少84%和90%，這種減少效果在給藥后持續了6個月。

　　據悉，Alnylam將開始該臨床試驗的B部分，將招募更多阿爾茨海默病患者參加多劑量給藥的臨床試驗。

　　關于RNAi

　　RNA干擾（RNAi），也叫作RNA沉默，是指由雙鏈RNA誘發的同源mRNA高效特異性降解的現象。1998年，Andrew Fire 和 Craig Mello 確定了RNAi的作用機制，僅僅8年后，他們二人就因此獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。

　　RNAi技術的出現，為我們研究基因功能提供了非常強大的工具，通過人工合成簡單的RNA片段，就能實現對特定基因的沉默。這使得RNAi技術在基礎科研領域得到了廣泛應用。

　　此后，科學家們和制藥企業一直希望利用RNAi技術來沉默有害基因，實現疾病治療的目的。尤其是在RNAi技術獲得諾貝爾獎后，出現了一大批RNAi技術創業公司，許多制藥巨頭也紛紛投入RNAi新藥研發，但缺乏有效的遞送載體嚴重限制了RNAi療法的推進。也導致相關公司紛紛放棄對RNAi療法的開發。

　　但Alnylam公司堅持了下來，2018年8月，在RNAi技術獲得諾貝爾獎的12年后，首款RNAi療法獲得FDA批準上市，這款由Alnylam開發的RNAi療法——Onpattro，獲批用于治療遺傳性淀粉樣變性成人患者第1階段或第1階段多發性神經病。此后，Alnylam再接再厲，又陸續推出了4款RNAi療法。這幾款RNAi療法均靶向治療肝臟疾病。

　　現在，RNAi領域重新熱鬧起來，許多生物技術初創公司在追趕Alnylam的同時，也在開發新的RNA藥物，也越來越關注肝臟以外疾病，例如影響大腦和脊髓的中樞神經系統（CNS）疾病。