Cancer：如何實現“精準”免疫療法？

　　腫瘤個性化治療意為靶向某位患者腫瘤特定的基因特征，而腫瘤免疫治療指的是激活患者的免疫系統來控制腫瘤。將這兩種表面上看起來不同思路的治療策略加以融合，便發展出一種新的治療理念，即個性化腫瘤免疫治療。深入了解患者腫瘤基因突變中能夠影響抗腫瘤免疫的部分，能夠預判患者的免疫治療療效，或指導免疫治療藥物的使用，使其效果達到最佳。

　　近年來，腫瘤免疫治療的療效令人欣喜。最近在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌中獲得的成功表明，在多種類型實體腫瘤中開展免疫治療臨床試驗也十分必要。但是隨著這個領域不斷發展，如何在特定患者身上達到最優治療效果，成為一個關鍵問題。

　　一．當前主要的免疫治療策略

　　1.免疫檢查點抑制劑

　　當前已觀察到顯著臨床療效的是細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）和程序性細胞死亡（PD-1）的單克隆抗體。免疫檢查點能夠防止宿主的自身免疫反應，控制對抗某種抗原的過多的免疫反應。因此免疫檢查點抑制劑能夠幫助激活細胞介導的免疫應答，促進對腫瘤的清除。FDA在2011年批準了anti-CTLA-4藥物伊匹單抗治療轉移性黑色素瘤，標志著免疫檢查點抑制劑已被接受用于晚期腫瘤的治療。之后，FDA又在2014年批準了anti-PD-1藥物帕母單抗和納武單抗。2015年，納武單抗的適應癥增加擴展至非小細胞肺癌和腎細胞癌。

　　PD-1受體的配體PD-L1和PD-L2也是重要的靶點。除此之外，還有另外一些免疫檢查點也在研究中。其中包括TIM3和LAG3，二者通常會與PD-1共表達，均會限制細胞毒性T細胞（CTL）的功能。

　　2. 癌癥疫苗

　　預防性疫苗，如重組HPV疫苗能夠顯著降低宮頸癌和口咽部的頭頸部鱗狀細胞癌的發病率，而乙肝疫苗能夠預防肝炎相關肝細胞癌的發生。而治療性疫苗主要是按照腫瘤特異或腫瘤相關抗原進行設計，激發免疫應答，產生免疫記憶細胞。

　　3. 過繼性細胞免疫治療

　　過繼性細胞免疫治療（ACT）也是一種很有希望的腫瘤免疫治療策略。首先從切除的腫瘤樣本中得到自體的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），然后給予IL2刺激，檢測能在體外抑制患者腫瘤的TIL亞群，將這些細胞擴增至1011個細胞，然后回輸至患者體內，使其在體內對抗殘存的腫瘤細胞。

　　二．患者個體對免疫治療效果的影響

　　1. 免疫檢查點抑制劑的療效在不同患者和不同類型腫瘤中的差異較大。這可能與以下幾個方面的個體差異有關。

　　1)PD-L1的水平與anti-PD-1單抗療效有顯著關聯。Topalian等研究人員發現，給予患者anti-PD-1單抗治療，PD-L1陽性的患者中有36%達到客觀緩解，而PD-L1陰性患者對治療不敏感。

　　2)腫瘤細胞中的非同義突變使得腫瘤細胞會產生新的抗原供免疫系統識別。總體突變較多的腫瘤對應的CD8+ T細胞的細胞殺傷活性更高。最近的研究顯示，如果患者腫瘤突變較多，那么接受免疫檢查點抑制劑治療后的持續臨床療效（DCB）更佳，無進展生存期（PFS）更長。其實，能夠產生特定的免疫原性的新抗原多肽，可能才是提高免疫檢查點抑制劑療效的根本因素，而并非非同義突變的絕對數目。

　　3)顛換突變水平高（吸煙影響）的患者對anti-PD-1治療的敏感性顯著高于顛換突變水平低的患者。雖然患者自己報告的吸煙史與持續臨床療效（DCB）和無進展生存期（PFS）無明顯關聯，但是吸煙誘導的腫瘤發生的分子特征才更為可靠，與anti-PD-1療效有著顯著關聯。

　　4)腫瘤細胞的許多抗原與環境微生物的多肽十分類似。Snyder等研究人員發現，對anti-CTLA-4治療敏感的患者體內（通過環境微生物）已經存在與腫瘤細胞抗原相似的多肽，因此免疫系統已經做好準備對這些與微生物多肽相似的抗原進行識別，對腫瘤的清除作用也就更為有效。

　　5)DNA錯配修復（MMR）是維持細胞DNA復制正確性的一個重要機制。DNA聚合酶或MMR基因的突變均會導致DNA微衛星不穩定性（MSI）。如果存在MSI，腫瘤細胞的突變則較多，患者對免疫治療則更為敏感。Le等研究人員發現，MMR缺陷的結腸癌患者接受帕母單抗治療的效果顯著優于MMR功能正常的患者。

　　2. 腫瘤疫苗方面，可以通過二代測序技術確定患者某種特定癌/睪丸抗原（或其它免疫原性表位）的表達水平，然后設計針對某位患者特定的癌癥疫苗進行治療。

　　3. 過繼性細胞免疫治療方面，可以通過對患者腫瘤外顯子進行測序，確定特定的新抗原。然后獲得患者循環系統中的自體T細胞，然后設計表達能夠對抗特定新抗原的嵌合受體CAR或T細胞受體TCR。這樣能夠獲得針對患者個體的高度特異的T細胞群。

　　三．個性化免疫治療面臨的挑戰

　　1.過去，外顯子測序的高昂費用使得基于個性化基因組的免疫治療的大規模應用幾乎不可能。隨著高通量測序的費用持續減少，個體患者腫瘤測序的可行性得以提升。

　　2. 即便針對特定患者設計個體化的免疫治療策略，還是很難達到一致的良好療效。

　　3. 宿主共生的微生物對于抗腫瘤免疫治療的療效有很大影響，這方面尚需進一步闡明。

　　結論

　　免疫治療的重大突破有目共睹。但是，僅有較少患者能夠從免疫治療中受益是不爭的事實，且免疫治療也有較大不良反應。因此，這一領域的研究人員需要從個性化治療的角度出發，一方面通過個性化研究能夠預判和選擇那些可能會從免疫治療中受益最大的患者，一方面能夠設計個性化治療方案以優化免疫治療療效和減少不良反應。個性化免疫治療將是免疫治療未來的研究重點和應用趨勢。

　　近年來，腫瘤免疫治療的療效令人欣喜。最近在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌中獲得的成功表明，在多種類型實體腫瘤中開展免疫治療臨床試驗也十分必要。但是隨著這個領域不斷發展，如何在特定患者身上達到最優治療效果，成為一個關鍵問題。