Cell子刊：逆轉老年癡呆！雞尾酒和抗生素雙劍合璧

　　日前，耶魯大學的研究人員的一項研究再次推動了“病原體假說”的發展，研究表明:抗生素中的某種成分可干擾阿爾茨海默病形成的關鍵機制，且將其與紅酒中的某種成分混合竟能恢復阿爾茨海默病小鼠的記憶！

　　2016年3月刊的《科學-轉化醫學》（ScienceTranslational Medicine）上的一篇文章將阿爾茨海默病的“病原體假說”推向了輿論的中心，該報告表明β-淀粉樣蛋白是大腦中一種有效的抗病原體分子。他們的報告指出，小鼠的大腦在感染β-淀粉樣蛋白后的數小時內積累淀粉樣斑塊，這些斑塊有助于它們活得更久。

　　日前，耶魯大學的研究人員的一項研究再次推動了“病原體假說”的發展，研究表明:抗生素中的某種成分可干擾阿爾茨海默病形成的關鍵機制，且將其與紅酒中的某種成分混合竟能恢復阿爾茨海默病小鼠的記憶！

　　該研究以“Rescue of Transgenic Alzheimer’s Pathophysiology by Polymeric Cellular Prion Protein Antagonists”為題發表在核心醫學期刊《Cell reports》雜志上。

　　眾所周知，“淀粉樣斑塊級聯假說”一直是阿爾茨海默病的研究重點，該假說認為淀粉樣蛋白的聚集會干擾突觸的活性，進而引發一系列的下游不良后果，如神經細胞內和神經細胞間的功能紊亂，并最終引起細胞死亡。

　　近30年來，我們過于把目光集中在“β淀粉樣蛋白假說”上。臨床研究從重度患者，到中度患者，再到輕度的早期患者。幾乎沒有一個能闖過III期臨床的。

　　或許，事情并沒有那么簡單，Aβ(β淀粉樣蛋白)可能扮演著一個非常重要的角色——免疫系統的工兵，它可以保護神經元細胞免受傳染性微生物的侵襲，尤其是皰疹病毒。神經學家Moir和他的團隊發現，能夠表達更多Aβ的小鼠可以更有效的抵御抵御皰疹病毒（HSV-1）。

　　而他們的發現也為處于爭議中心的“病原體假說”添磚加瓦，此假說幾十年來一直吸引著一小批研究人員。病原體假說認為微生物在阿爾茨海默病中起著重要作用，而β-淀粉樣斑塊實際上如同機體對抗微生物的士兵，雖然這場戰斗最終陷入混亂，導致大量腦細胞死亡。

　　2015年，澳大利亞的研究人員在一篇對25項已發表的研究進行的元分析中指出，受某些類型細菌感染的人患阿爾茨海默病的可能性高出10倍。

　　芝加哥大學的神經科學家對此假說進行了進一步的探索發現給小鼠長期使用廣譜抗生素治療能夠降低淀粉樣斑塊的產生(阿爾茨海默病的標志)，并且能夠激活小鼠大腦中的炎癥小膠質細胞。

　　該研究結果2016 年7月21日發表于《Scientific Reports》雜志上，該研究也表明，經抗生素治療后，腸道微生物發生重大變化，暗示了腸道內細菌的組成和多樣性在調節免疫系統活動中發揮重要作用，從而影響阿爾茨海默病的發展程度。

　　這項研究中，Sisodia和他的團隊給予小鼠五至六個月時間的大劑量廣譜抗生素治療。在給藥結束后，抗生素治療小鼠腸道細菌的遺傳分析研究表明，盡管與對照組比較，微生物總量相似，但抗生素治療小鼠腸道微生物群落多樣性有著變化顯著。

　　抗生素治療組小鼠也表明 Aβ 斑塊產生率相對于對照組減少兩倍以上，并且腦內小膠質細胞炎癥狀態顯著升高。同時，抗生素治療后的小鼠在血液循環中的重要信號的化學物質水平也升高。

　　雖然有關變化的機制目前還不清楚，但該研究指出了腸道微生物對大腦和中樞神經系統的影響進一步的研究具發展潛力。淀粉樣蛋白與朊病毒蛋白的結合，引發了阿爾茨海默氏病進展中的一系列毀滅性事件——斑塊的積累、破壞性的免疫系統反應以及對突觸的損害。

　　有了以上的研究基礎，斯特林特馬特和研究科學家埃里克·岡瑟篩選了數以萬計的化合物，尋找可能干擾淀粉樣蛋白與朊蛋白相互作用破壞的分子。他們發現，一種抗生素中的某種成分或許會達到預期的效果，但只有在分解成聚合物后才會起作用。

　　然后，他們將優化后的聚合化合物溶解，并將其喂給有類似阿爾茨海默氏癥的小鼠進行實驗。結果發現，大腦中的突觸得到修復，老鼠恢復了失去的記憶。

　　有趣的是，達特茅斯大學(Dartmouth University)的一個合作團隊竟也在雞尾酒中發現了具有相似作用的某種物質。

　　抗生素和紅酒誠然給我們以驚喜，但也不建議長期使用抗生素來治療阿爾茨海默病，還需要臨試驗來探討以上聚合化合物的臨床毒性，但這項研究的作用是允許我們進一步探討，現在，我們要做的就是努力改變已有抗生素治療后改變淀粉樣蛋白沉積的小鼠中更普遍的新漏洞。”

　　無論如何，人類與阿爾茨海默病之間的戰爭，，是一場徹徹底底的“遠征（expedition），我們任重道遠。