Cell封面：為什么進食成癮？光遺傳學告訴你！

　　上世紀60年代，世界免疫學界形成了兩個水火不容的陣營，只有對抗，沒有團結可言了。當時免疫學亟待解決的核心問題是，脊椎動物究竟通過何種方式為每一種病原體量身定制特異性的防御機制，而且這種特異性防御的多樣性幾乎沒有上限。

　　1963年，年輕的科學家麥克斯?戴爾?庫珀加入了明尼蘇達大學的羅伯特?古德的實驗室。不到兩年，庫珀就發現了負責這項任務的兩種淋巴細胞。隨后的歷史證明，他的發現為免疫學界破解了重要的謎團，并最終讓兩大陣營合為一體。

　　古德、庫珀以及他們的同事雷蒙德?皮特遜在《自然》期刊上發表文章，揭示了兩種淋巴細胞的存在。這一發現對現代免疫學的發展進程起了決定性的作用，為免疫缺陷病與免疫系統癌癥的研究與治療、以及單克隆抗體的發明都帶來了深遠的影響。

　　免疫學的戰爭

　　上世紀60年代，免疫學家的一派陣營依賴化學方法取得了值得矚目的成就，他們發現，抗體分子的真面目是一種具有兩個結合位點的蛋白質，它能夠識別種類繁多的外來分子（抗原），甚至包括人工合成的分子；抗體分子由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，每條鏈一端（N端）的氨基酸具有多樣性，而另一端（C端）的結構則保持穩定。

　　與此同時，另一個陣營則在細胞和完整有機體的水平上展開研究。這個陣營中越來越多的學者開始接受“克隆選擇學說”，他們認為淋巴細胞具有多樣性，而且每一種淋巴細胞都攜有獨特的表面受體，當受體與抗原結合時，就觸發了該種細胞的克隆擴增。這一理論為免疫學提供了概念框架，但這一理論還缺少實證，作用機理也仍舊撲朔迷離。

　　1961年，同在明尼蘇達大學工作的科學家杰奎斯?米勒用實驗表明，切除胸腺后的小鼠與普通動物不同，不會對來自另一品系小鼠的皮膚產生排異反應。這就說明，胸腺正是排異反應相關細胞的重要來源，但是，他的實驗并沒有得到廣泛的接受。當時的學者認為，淋巴細胞是抗體的唯一來源，卻不知道產生抗體的淋巴細胞和參與排異反應的淋巴細胞之間存在怎樣的關系。

　　在這個背景下，身為兒科醫生和臨床免疫學家的庫珀進行了一系列臨床觀察，為兩種淋巴細胞的存在提供了早期線索。以一種X染色體相關疾病、維斯科特—奧爾德里奇綜合征為例，病人會因為免疫缺陷而發生嚴重的病毒性皰疹病變，但體內的抗體水平卻很高。與之相反，患有伴X染色體遺傳的免疫缺陷病——丙種球蛋白缺乏癥的男孩能夠控制住這種病毒感染，盡管他們缺乏相應的抗體反應。這一現象表明，能夠產生抗體的淋巴細胞和來源于胸腺、產生排異反應的淋巴細胞可能是兩種完全不同的東西。

　　關鍵實驗解謎題

　　從1956年《家禽科學》上刊登的一篇論文中，包括庫珀在內的幾位免疫學家發現了解決這一謎題的重要線索。這篇論文記錄了一個關于雞法氏囊（腔上囊）的“意外發現”，研究者在一個無關免疫的實驗中移除了雞的法氏囊，結果他們驚訝地發現，這些雞的抗體水平出現了明顯的下降。作者在文中寫道，他們“懷疑法氏囊在抗體產生過程中發揮著重要作用”。

　　古德和庫珀決定重新對雞的法氏囊和胸腺展開研究。當時，以雞為實驗對象的器官移除研究得出的結果并不一致。庫珀認為，其中一些雞可能在器官被移走之前就已經產生了免疫細胞，從而導致了實驗結果的差異。對此，他的解決辦法是讓小雞在做完器官移除手術一天后接受射線照射，以殺死胸腺和法氏囊在孵化前產生的所有細胞。

　　實驗結果于1965年1月9日發《自然》雜志刊登，一時轟動了學界。在被注射牛血清蛋白或布魯氏菌時，這些經射線處理、法氏囊移除的雞不會產生抗體，且血清完全缺乏主要類型的抗體。然而，與胸腺有關的脾臟白髓區未受影響。這一結果與X染色體相關血內丙球蛋白缺乏癥病人的癥狀高度相符。

　　第二年，庫珀和同事們研究進行了擴展，并在《實驗醫學期刊》發表了重要論文。他們利用射線處理、胸腺和法氏囊切除的方法對雞進行實驗，闡明了來自這兩個器官的免疫細胞不同的作用。他們發現，法氏囊來源的β淋巴細胞負責抗體反應，而胸腺來源的T淋巴細胞則與遲發性超敏反應、器官和皮膚移植排異反應等細胞免疫過程有關。

　　兩種淋巴細胞的模型可以為免疫缺陷疾病提供極好的解釋。因為X染色體相關血內丙球蛋白缺乏癥病人缺乏抗體，但細胞免疫正常，所以他們的病癥很有可能與β細胞發育缺陷有關。與之相反，聯合免疫缺陷患者的細胞免疫與抗體免疫都嚴重受損，因此這種疾病的問題可能是出在了T細胞和β細胞共同的前體上。不出所料，臨床醫生比搞基礎研究的免疫學家更樂于接受庫珀的發現。

　　接下來，庫珀需要完成一個至關重要的任務，那就是在哺乳動物中尋找與法氏囊功能相當的器官。在目標達成之前，“雙淋巴細胞”學說的普適性一直存在著爭議，這種情況延續了近十年。科學家們經常問庫珀這樣一個問題：“麥克斯，今年找到法氏囊的類似器官了嗎？”

　　事實證明，這的確是一個相當艱難的任務。最開始，庫珀和同事懷疑小腸組織是β細胞的來源，他們在這個死胡同里耗費了大量的精力。

　　等到1974年，真相終于大白于天下。庫珀與倫敦大學學院的馬丁?勞夫和約翰?歐文合作，對孕期第14天的小鼠胚胎肝臟細胞進行培養，4到7天后，β細胞就產生了。與此同時，WEHI的古斯塔夫?諾薩爾領導的研究小組和瑞士日內瓦大學的皮埃爾?瓦薩里用小鼠骨髓細胞也得到了類似的結果。換句話說，在哺乳動物身上，造血組織就擔負了類似法氏囊的功能。

　　70年代末，關于淋巴細胞不同譜系的理解開始改變白血病和淋巴瘤的治療手段。如今，腫瘤細胞的起源被用于癌癥的分類及治療方案的調整。例如，急性淋巴細胞白血病可能來源于β細胞或T細胞，也可能兩者都不是；非霍奇金氏淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤則源自β細胞。這些分類會直接影響到各種治療方案的選擇和效果。

　　藥物和疫苗

　　對β細胞的了解給我們帶來的最大影響之一就是雜交瘤技術的發明，它制造出了一種能夠無限分裂并產生抗體的細胞系。1975年，劍橋大學MRC分子生物學實驗室的喬治?科勒和塞薩爾?米爾斯坦因將β細胞與一種骨髓瘤細胞融合，得到了一種能夠持續產生特異性抗體的雜交細胞，于是，單克隆抗體技術誕生了。1984年，科勒、米爾斯坦因和尼爾斯?杰尼因此摘取諾貝爾生理醫學獎的桂冠。

　　這項成就對后世的影響再怎么強調都不為過。隨后的幾年里，單克隆抗體滲透進了實驗生物學的每一個角落。這些潛能無限的分子能特異性地識別、分離及影響幾乎任何一種科學家感興趣的分子和細胞。在臨床上，單克隆抗體已經成為最為有效的診斷和治療工具之一。

　　庫珀的發現還為解答克隆選擇理論中最為核心的問題奠定了基礎：抗體的多樣性是如何產生的？1976年，日本研究者利根川進闡明了這個問題背后巧妙的分子機制。β細胞能夠從一個大的備選基因庫中選擇出3種類型的基因片段，從而組合生產出千變萬化的抗體分子。

　　最終，人們對抗體分子的了解也從化學層面擴展到了基因、細胞和機體的水平。80年代中期，T細胞系統的性質也得以闡明。以庫珀等人關于β細胞和T細胞的發現為起點，一系列里程碑式的科研成果將免疫學界的化學陣營和細胞陣營團結在了一起。

　　當然，在β細胞生物學中，還有許多問題暫時還沒有答案。在艾滋病、流感等疾病防控中，疫苗開發現狀也不足以讓人滿意。進一步理解β細胞如何分化為抵抗感染的長壽細胞，能夠引導我們在曾經跌倒的地方再次爬起，最終取得成功。

　　在β淋巴細胞發現之后，人類的健康事業從中獲得了持續而巨大的收益。與此同時，我們也應當銘記這一偉大發現的起源——50年前庫伯進行的那一次實驗，以及為實驗獻身的小雞。