CellStemCell：揭示造血干細胞休眠新機制

　　溶酶體是所有細胞中的有膜細胞器。溶酶體曾經被認為只是干細胞的“垃圾桶”，回收廢棄物，調節細胞再生，并在所有細胞類型中發揮同樣的功能。

　　在一項新的研究中，來自加拿大瑪嘉烈公主癌癥中心和多倫多大學的研究人員對休眠的造血干細胞如何被激活有了更廣泛的了解，這可能為開發針對一些癌癥的治療方法鋪平道路。他們通過對溶酶體進行深入的機理研究取得了這一發現。這項新的研究建立在關于溶酶體的新知識上，顯示它們作為關鍵的信號樞紐，調節長期造血干細胞（long-term hematopoietic stem cell, LT-HSC）。相關研究結果于2021年8月2日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“TFEB-mediated endolysosomal activity controls human hematopoietic stem cell fate”。論文通訊作者為瑪嘉烈公主癌癥中心的John Dick博士和Stephanie Xie博士。論文第一作者為瑪嘉烈公主癌癥中心的Laura Garcia-Prat博士。

　　這些作者發現，溶酶體受到蛋白TFEB（transcription factor EB）和MYC的二分調節，以平衡激活LT-HSC所需的分解代謝和合成代謝過程，并指導其譜系命運TFEB介導的內溶酶體途徑誘導導致膜受體降解，限制LT-HSC的代謝和有絲分裂激活，促進它們的靜止和自我更新，并調控它們的紅系-髓系細胞定型（erythroid-myeloid commitment）。相反，MYC參與生物合成過程，同時抑制溶酶體分解代謝，驅動LT-HSC激活。這項研究確定了TFEB介導的溶酶體活性控制是適當和協調的干細胞命運決定的中心調節中心。

　　這些作者探究了為什么造血干細胞可以保持多年的休眠狀態，以及溶酶體如何在這種深度不活躍的狀態下持續充當傳感器。他們發現，盡管造血干細胞處于休眠狀態，但其內部的溶酶體仍然非常活躍，“剪斷和滅活”參與干細胞膜內生長信號傳遞和營養運輸的受體，使其保持沉睡狀態。

　　這些研究結果的意義可能超出了這項研究的范圍，有可能允許控制細胞休眠和干細胞何時被激活以幫助補充血液供應之間的平衡。

　　Garcia-Prat博士說，“這項研究發現了一種新的休眠機制，即利用溶酶體使造血干細胞保持休眠狀態。這為溶酶體作為治療靶點開辟了一條道路。”

　　每年，全世界有數以萬計的人接受骨髓移植以幫助對抗白血病。大劑量的化療藥物被用來殺死快速分裂的白血病細胞，但同時它也殺死了再生健康血液所需的造血干細胞。

　　造血干細胞移植用于再生患者的健康血液供應，但尋找匹配的供者可能具有挑戰性，特別是在不同的種族社區。在臍帶血中發現的造血干細胞將有相當大的價值，作為額外的捐贈來源，但造血干細胞的數量對于成年受者來說往往太少。了解如何以可控的方式激活和擴大造血干細胞，可以使臍帶血的用途更加廣泛。

　　能夠控制造血干細胞的激活，對于造血干細胞因疾病、炎癥或藥物治療而被不適當地激活的情況也可能是有用的，比如在這些情況下，讓它們恢復休眠狀態以保存這些寶貴的干細胞資源。

　　Dick博士說，“學習如何保存和保護造血干細胞是至關重要的。如果這些干細胞以不適當的方式被激活，會對血液系統產生巨大的影響，因為你現在正在失去你的造血干細胞，你這輩子都不會再有了。你必須盡一切努力使這些干細胞保持休眠狀態。而做到這一點的一種方法是防止它從表面感知任何信號。”

　　這項研究也可能用于幫助更全面地了解白血病干細胞，它們與正常的造血干細胞非常相似，有時能夠進入休眠狀態并逃避治療。

　　Xie博士說，“現在看看這些白血病干細胞，看看這種機制是如何被調控的，將是很有趣的。我們可能會看到差異，并利用它們進行治療。”

　　Garcia-Prat博士說，“我們是世界上少數幾個使用人類造血干細胞的實驗室之一。不過，在將我們的研究轉化為人類的治療方法方面，這有很大的不同。”

　　參考資料：

　　Laura García-Prat et al. TFEB-mediated endolysosomal activity controls human hematopoietic stem cell fate. Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.003.