GSKBCMA靶向療法獲FDA突破性藥物資格

　　英國制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予新型抗B細胞成熟抗原（BCMA）單克隆抗體-藥物偶聯物（ADC）GSK2857916作為單藥療法用于既往接受至少3種療法治療失敗（包括一種抗CD38抗體療法，以及對一種蛋白酶抑制劑和一種免疫調節劑難治）的多發性骨髓瘤（MM）患者的突破性藥物資格（BTD）。

　　在歐盟方面，歐洲藥品管理局（EMA）于今年10月授予了GSK2857916治療既往已接受療法包括一種蛋白酶抑制劑、一種免疫調劑劑、一種抗CD38抗體的復發性和難治性MM患者的優先藥物資格（PRIME）。此外，在美國和歐盟，FDA和EMA之前還授予了GSK-2857916治療MM的孤兒藥地位。

　　BTD是FDA在2012年創建的一個新藥評審通道，旨在加快開發及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發時能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。

　　PRIME與BTD類似，這是EMA在去年3月推出的一個快速審評項目，旨在加速醫藥短缺領域重點藥品的審評進程，入圍PRIME的實驗性藥物，將在臨床試驗及藥品開發方面獲得EMA的大力支持，以加速真正創新藥物的開發及審批，來滿足對有前景新藥的醫療需求。

　　BCMA是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，已成為MM和其他血液系統惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯物（ADC，GSK為代表）。在今年6月初舉行的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO2017）上，各大制藥公司相繼公布了各自BCMA靶向療法的驚艷數據，使得BCMA靶點迅速成為了本屆ASCO的新寵兒。值得一提的是，在上述療法中，GSK的GSK2857916是被授予BTD和PRIME的首個BCMA靶向制劑。

　　GSK-2857916是一種新型人源化Fc-改造過的抗BCMA單抗與細胞毒制劑MMAF（monomethyl auristatin-F）通過一種非裂解鏈接子（藥物鏈接技術從西雅圖遺傳學取得授權）偶聯而成的ADC藥物。GSK-2857916通過抗BCMA單抗靶向結合MM細胞表面的BCMA，之后迅速被MM細胞內化，在溶酶體中降解并在MM細胞內釋放出非滲透性的MMAF發揮作用。MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，可使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導caspase-3依賴的細胞凋亡。此外，GSK-2857916還能誘導NK細胞介導的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用），同時誘導巨噬細胞介導ADCP（抗體依賴性細胞介導的吞噬作用）。GSK-2857916通過多種細胞毒作用機制選擇性作用于MM細胞，有望為該類癌癥提供有極具潛力的下一代免疫治療選擇。

　　目前，GSK-2857916正處于I期臨床開發（NCT02064387，https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02064387），用于復發性/難治性MM以及表達BCMA的其他血液系統惡性腫瘤的治療。該研究是一項開放標簽、劑量遞增研究，旨在評估GSK-2857916的安全性、藥代動力學（PK）、藥效動力學（PD）、免疫原性及臨床治療潛力。該研究分為2個部分：第一部分為劑量遞增階段，第二部分為擴展階段，評估安全性、耐受性、PK、PD及臨床活性測試。來自該研究的數據將于12月11日召開的第59屆美國血液學會（ASH）年會上公布。

　　MM是第二大最常見造血系統惡性腫瘤，特征為漿細胞（PCs）在骨髓中異常積聚以及溶骨性病變。在過去的20年中，采用傳統和新型療法單獨或與移植聯合治療提高了治療緩解率并延長了生存期。例如，蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib，品牌名：萬珂，Velcade，武田研制）已顯著改善了復發和新診MM患者的臨床預后。第二代蛋白酶體抑制劑carfilzomib（品牌名：Kyprolis，安進研制）甚至在硼替佐米耐藥的MM患者群體中也取得了不俗的緩解率。然而，疾病復發仍然是一個主要障礙，同時嚴重的副作用不可避免。因此，該領域對更有效和毒性更小的藥物存在著顯著未滿足的需求。