Lynparza聯合VEGFR抑制劑卵巢癌3期臨床失敗

　　迄今為止，阿斯利康和默沙東聯手擴大Lynparza市場的策略大部分都是成功的。2019年12月底，該藥獲得美國FDA批準用于胰腺癌一線化療后的維持療法。這是Lynparza的適應癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌后又一次拓展。但喜訊并沒能接踵而至，當遇到讓人擔憂的隊友時，Lynparza也會折戟。

　　阿斯利康和默沙東3月12日宣布，Lynparza（olaparib，奧拉帕利）與cediranib（西地布尼）聯合療法對比鉑類化療用于鉑敏感的復發性卵巢癌患者的3期臨床試驗GY004失敗。

　　GY004是一項開放、隨機、多中心3期臨床研究，由美國國家癌癥研究所（NCI）資助的非盈利研究組織NRG Oncology與阿斯利康合作進行，旨在復發性鉑敏感性卵巢癌、輸卵管或原發性肝癌、腹膜癌患者中，研究西地布尼+奧拉帕尼聯合療法或奧拉帕尼單藥療法相對于標準鉑類化療的有效性和安全性。該研究入組了攜帶或不攜帶BRCA突變的患者。這項研究使用一種分層統計測試方案，根據西地布尼和奧拉帕尼組的結果，排除了奧拉帕尼單藥與化療的對比測試。

　　該試驗未達到主要終點——在意向性治療（ITT）人群中，西地布尼+奧拉帕尼與化療相比使得患者無進展生存期（PFS）沒有取得統計學上的顯著改善。GY004研究觀察到的安全性和耐受性概況與每種藥物已知的情況相一致。NCI和NRG Oncology會在即將召開的醫學會議上展示全部數據。

　　但在2019年5月發布的一項2期臨床試驗中，西地尼布聯合奧拉帕尼與奧拉帕尼單藥相比顯著延遲了難治性鉑敏感性卵巢癌患者的PFS（16.5個月對比8.2個月，危險比0.50；p = 0.007）。不但對攜帶BRCA基因突變的患者產生良好療效，不攜帶BRCA基因突變患者的子集也觀察到PFS和總生存期的更好改善（37.8個月對比23.0個月）。

　　阿斯利康腫瘤研發部門執行副總裁Jose Baselga博士說：“盡管取得了令人失望的結果，公司仍致力于擴大Lynparza的使用，該藥物已證明對晚期卵巢癌患者有益處。我們將與NRG腫瘤學和NCI密切合作，審查全部結果，為正在進行的研究提供更多信息。”

　　卵巢癌是早期診斷和治療最困難的腫瘤之一，是全世界女性死于癌癥的第八大最常見原因。2018年，全球確診近30萬例新發卵巢癌病例，約185，000例死亡。大多數女性確診時處于晚期（III或IV期），五年生存率約為30％。

　　奧拉帕尼可謂阿斯利康抗癌管線中“first-in-class”的聚ADP核糖基聚合酶（PARP）抑制劑，也是首個可阻斷具有同源重組修復缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突變）細胞/腫瘤組織中DNA損傷反應（DDR）的靶向療法。該藥對PARP的抑制作用可以捕獲與DNA單鏈斷裂、復制叉停止活錯疊、DNA雙鏈斷裂、癌細胞死亡相關的PARP。奧拉帕尼在卵巢癌領域具有優勢，已獲批用于一線維持治療BRCA突變的晚期卵巢癌、晚期gBRCAm卵巢癌，并且在全球73個國家/地區獲批用于對鉑敏感的復發性卵巢癌的維持治療。目前，該藥正在各種PARP依賴性腫瘤類型中進行測試，這些類型的腫瘤均在DDR通路中存在缺陷和依賴性，并由阿斯利康和默沙東聯合開發和商業化。

　　而這個令人擔憂的“隊友”西地尼布，是一種研究性的口服血管內皮生長因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），可阻斷支持腫瘤生長的血管的生長，抑制腫瘤的生長和擴散。臨床研究顯示，西地尼布在許多癌癥中均顯示出抗腫瘤活性，包括卵巢癌、乳腺癌、結直腸癌、腎癌、肺癌、肉瘤和成膠質細胞瘤。但其依從性差，特別是在維持治療階段，這主要是因為藥物的副作用較大。2016年，阿斯利康申請該藥物在歐盟上市時就遭到歐洲藥品管理局的嚴格審查，該公司最終被迫撤回了申請。

　　西地尼布最初作為單一療法而開發，但因不良反應而不被認為是阿斯利康抗癌藥物管線的主要成員，現在主要用于組合研究。目前，西地尼布聯合奧拉帕尼還有三項臨床試驗正在進行中，分別為：治療鉑耐藥卵巢癌2期試驗CONCERTO、治療鉑耐藥或難治性卵巢癌2/3期試驗GY005/COCOS和維持治療復發性鉑敏感型卵巢癌3期試驗ICON9中進行晚期卵巢癌評估。