NatCommun：DNA修飾會促進乳腺癌對激素療法產生耐受性

　　對激素療法產生耐受性的乳腺癌細胞中的DNA常常會發生表觀遺傳學的改變，激素療法是一種治療ER+乳腺癌的有效療法，而ER+乳腺癌在所有診斷的乳腺癌患者中占到了70%的比例；逆轉這些表觀遺傳學改變或許有望幫助降低乳腺癌患者的復發率。

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　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自悉尼加文醫學研究所等機構的科學家們通過研究發現，對激素療法耐受的ER+乳腺癌細胞中DNA的3-D結構或許發生了“重新布線”（rewired），其能夠改變基因的激活和失活。研究者Clark教授表示，這項研究中我們首次揭示了一種關鍵的3-D DNA相互作用，其與乳腺癌是否對激素療法敏感有關，闡明其中的過程或能幫助揭示ER+癌癥躲避激素療法的分子機制，并有望幫助開發新型乳腺癌療法。

　　雌激素或許會無意中促進癌癥的進展，當雌激素“停靠”到細胞中時就會誘發ER+乳腺癌生長，阻斷雌激素的激素療法能夠成功阻斷癌癥生長并減少復發率，然而隨著時間延續，很多乳腺癌仍然會對該療法產生耐藥性。療法耐受是癌癥患者面臨的一個主要的健康問題，其會導致三分之一接受激素療法的ER+乳腺癌患者在15年內出現疾病復發。

　　研究人員非常感興趣研究DNA的表觀遺傳學改變，DNA的表觀遺傳學改變會引發乳腺癌對療法的耐受，理解背后的分子機制或能幫助開發新型療法來抑制癌癥復發。利用染色體構象捕獲技術（chromosome conformation capture，3C），研究人員就能揭示在三維模式下DNA的排列和互作模式，同時研究者還會對比對激素療法或敏感的ER+乳腺癌細胞的差異。研究者Achinger-Kawecka表示，對比分析后，研究者發現了控制基因激活的DNA區域的3-D互作方式的明顯改變，其中就包括控制細胞中雌激素受體水平的關鍵基因。

　　研究者指出，這種3-D重新布線模式或許發生在甲基化的DNA區域，這種表觀遺傳學改變或許與癌細胞對激素療法耐受直接相關。關鍵調節性區域所改變的DNA甲基化或許就能夠解釋DNA 3-D結構的重新布局，這或許就會誘發癌細胞對激素療法產生耐受性，從而更好地躲避療法的作用。癌細胞總會想盡辦法來躲避療法，其只需要一個細胞進化出一種不同的方式來繞過藥物從而誘發癌癥復發。

　　本文研究中，研究人員揭示了表觀基因組的改變如何對癌細胞的行為產生影響；下一步研究人員還將繼續深入研究來闡明是否能利用當前治療其它癌癥（包括肺癌和結直腸癌）的藥物來逆轉表觀遺傳學改變，從而阻斷癌細胞對激素療法的耐受性，最后研究者Clark說道，一旦ER+乳腺癌患者對激素療法產生耐受性的話就很難進行治療了，我們希望本文研究結果能幫助后期開發新型組合性療法來改善乳腺癌患者的生存期和生活質量。

　　原始出處：

　　Achinger-Kawecka, J., Valdes-Mora, F., Luu, P. et al. Epigenetic reprogramming at estrogen-receptor binding sites alters 3D chromatin landscape in endocrine-resistant breast cancer. Nat Commun 11, 320 (2020). doi：10.1038/s41467-019-14098-x