Nature子刊：北京大學尹玉新團隊揭示腫瘤免疫逃逸新機制

惡性腫瘤發展和轉移是與機體免疫系統相互博弈的結果。腫瘤細胞可以通過誘導T淋巴細胞功能耗竭，從而逃避免疫細胞的攻擊。近年來廣泛應用的PD-1抗體治療，就是通過阻斷T淋巴細胞功能耗竭，恢復T細胞的活性，在腫瘤免疫治療中取得了較好的療效。但是目前只有20%的患者對PD-1抗體治療有反應。因此，探索腫瘤影響T淋巴細胞功能的機制，明確T淋巴細胞在腫瘤微環境中緣何發生功能耗竭，對鑒定腫瘤免疫新靶點，研發有效的腫瘤治療新策略有重要意義。

2020年1月13日，北京大學系統生物醫學研究所尹玉新教授團隊在國際免疫學領域頂級期刊 Nature Immunology （IF = 23.53）在線發表題為：The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity 的研究論文。

該研究首次報道PAC1作為免疫系統負調控因子，特異性抑制T淋巴細胞防御功能，促進腫瘤免疫逃逸。

尹玉新團隊通過對腫瘤微環境中的炎癥因子和代謝物進行系統分析，發現腫瘤產生的超氧化物ROS可以維持周圍浸潤T淋巴細胞中PAC1基因的高表達。進一步的機制研究顯示，ROS通過激活轉錄因子EGR1而促進PAC1分子的轉錄和表達。

2003年，尹玉新教授課題組首次在 Nature 上報道PAC1參與腫瘤的發生與發展的研究，并提出PAC1作為特異性表達在免疫系統的磷酸酶，可能參與腫瘤微環境的形成及重塑。

2015年，尹玉新教授課題組在 Nature Immunology 發表研究論文，揭示了PAC1通過調控轉錄因子STAT3活性抑制Th17細胞分化，從而抑制自身免疫性疾病的發生發展。鑒于PAC1具有強大的免疫調節能力，課題組隨后對PAC1能否成為新的腫瘤免疫治療靶標進行了深入的探索。

本次研究發現PAC1在功能耗竭的T淋巴細胞中特異性高水平表達，PAC1表達較高的腫瘤患者，其預后較差。進一步研究顯示，PAC1抑制CD8+ T細胞擴增和分泌細胞因子的能力。利用PAC1基因敲除小鼠和荷瘤小鼠模型，研究人員發現PAC1的缺失增強CD8+ T細胞的效應功能，降低T細胞表面PD-1的表達，促進宿主抗腫瘤免疫應答，從而抑制腫瘤進展和轉移。在機制方面，PAC1通過招募核小體重構和去乙酰化（NuRD）復合體，重塑T細胞的染色質開放性，特異性抑制下游效應性基因的表達，最終促進耗竭性T淋巴細胞的形成。

綜上所述，PAC1作為重要的T淋巴細胞功能抑制因子，可以減弱宿主免疫監視功能，促進腫瘤免疫逃逸。而抑制PAC1通路，可以激活T淋巴細胞的防御功能，該研究為腫瘤免疫治療提供了潛在的新型藥物靶點。

據悉，北京大學基礎醫學院呂丹副研究員和博士后劉亮為該論文的共同第一作者，北京大學系統生物醫學研究所尹玉新教授為通訊作者。該項研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、北大-清華生命科學聯合中心（CLS）和北京大學醫學部青年學者培養基金等項目的資助。