Nature：為延長壽命，我們手握14種抗衰老藥物

　　近60年的研究歷史

　　1961年，微生物學家Leonard Hayflick和Paul Moorhead創造了“衰老”（senescence）一詞。此后，關于它的研究隨之而來。

　　21世紀初，人們開始認為衰老是一種抑制受損細胞生長從而避免腫瘤發生的機制。當發生突變或者受傷后，細胞往往會停止分裂，避免將損失傳遞給子細胞。即便是在胎盤和胚胎中，同樣也存在衰老細胞，它們可能扮演者“臨時工”的角色。

　　但是不久之后，科學家們發現了衰老的“黑暗的一面”。2008年，有3組研究團隊發現，衰老細胞分泌大量分子（包括細胞因子、生長因子和蛋白酶），會影響鄰近細胞的功能，并刺激炎癥的發生。

　　2011年，梅奧診所的Jan van Deursen及其研究團隊又發現，消除轉基因小鼠體內的衰老細胞可以阻止衰老的進一步發展。此后7年，又經過數十次試驗加以證實：衰老的細胞在衰老的器官中累積，而清除它們可以減緩甚至于預防某些疾病。今年發表的多篇學術論文揭示，清理衰老細胞能夠恢復小鼠健康，包括增加毛發密度、改善腎臟功能、治療肺部疾病，甚至于修復損傷。

　　“去除衰老細胞，可以刺激新的組織生成。” 約翰斯?霍普金斯大學的生物醫學工程師Jennifer Elisseeff表示，“這一策略啟動了組織的部分天然修復機制。”

　　細胞衰老的誘因和過程。（圖片來源：Nature）

　　14種抗衰老藥物被發現

　　慶幸的是，雖然衰老細胞很難被找到，但是卻容易被消滅。科學家們將靶向清除衰老細胞的“長壽藥”統稱為senolytics。

　　衰老細胞依賴于保護機制，如果能夠找到破壞這一保護機制的藥物，是否意味著它可以干預衰老？帶著這樣的思路，梅奧診所的老年醫學專家James Kirkland和Scripps 研究所的Laura Niedernhofer團隊合作。

　　研究團隊首先發現6條能夠阻止細胞死亡的信號通路，進而希望找到破壞這些通路的化合物。2015年初，他們確定了兩款senolytics：

　　1） 已獲FDA批準的化療藥——達沙替尼（Dasatinib），清除衰老的人類脂肪祖細胞；

　　2） 植物衍生的食品添加劑——槲皮素（quercetin），清除衰老的內皮細胞。

　　研究表明，這兩種化合物聯合使用，效果更佳，可以減緩小鼠一系列與年齡相關的疾病。

　　10個月后，阿肯色大學醫學院的Daohong Zhou和團隊發現了一種化合物——navitoclax，抑制bcl-2家族的兩種蛋白質（協助細胞生存）。

　　迄今為止，共有14種senolytics被發現，包括小分子、抗體以及一種縮氨酸（激活細胞死亡通路，能夠減緩衰老）。每一個senolytics都能夠消滅一種特定的衰老細胞。

　　未來可能的抗衰老模式：聯合、定期用藥

　　但是，針對不同的老年性疾病，需要多種類型的抗衰老制劑。這無疑增加了抗衰老的難度，因為每一種衰老細胞都有不同的保護機制，所以需要篩選最佳的藥物組合。

　　Senolytics依然很吸引力——未來，我們可以定期清理衰老細胞（例如一年一次），以防止或者延遲疾病的發生。這種用藥模式可以降低副作用的概率。

　　與癌癥不同的是，我們并不需要消滅所有的衰老細胞，小鼠研究表明，清除大部分衰老細胞就足以得到理想的效果。而且，抗衰老藥物只會清除已經存在的衰老細胞，它們并不會阻止這些細胞的形成。這意味著，衰老依然可以發揮最初的抑制腫瘤作用。

　　并不是所有的人都相信這一福利。即便是Hayflick也認為，衰老是一種不可阻擋的過程，不能通過清除衰老細胞而逆轉。但是，senolytics近兩年好消息頻頻，讓支持者甚是看好——Jan van Deursen團隊去年以正常小鼠為模型，證實senolytics可以延緩與年齡相關的器官衰老。而且，它們能夠平均延長動物約25%的壽命！

　　這些動物試驗的成功已經吸引了近10家企業進入抗衰老領域。梅奧診所正在開展一項臨床試驗——利用達沙替尼、槲皮素聯合治療慢性腎病。位于加州舊金山的Unity Biotechnology公司（Jan van Deursen是聯合創始人之一）計劃在未來兩年半時間內進行多項臨床試驗，治療患有骨關節炎、眼疾、肺部疾病的患者。

　　Albert Einstein 醫學院衰老研究所主任Nir Barzilai認為，Senolytics已經做好進入臨床的準備，甚至于可以在未來幾年內上市，造福于老年人。

　　參考資料：

　　To stay young, kill zombie cells