Nature：二甲雙胍增強抗癌效果

　　近日，加州大學舊金山分校的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδT cell detection 的研究論文。

　　該研究通過CRISPR全基因組篩選確定了γδT細胞識別癌細胞的途徑——一種被稱為嗜丁酸蛋白分子復合物（BTN2A1-BTN3A）起到了“信號彈”的提示作用。在癌細胞中，應激反應的增加會提高嗜丁酸蛋白的豐度，進而觸發γδT細胞識別和破壞癌細胞，而這一過程依賴于AMPK，AMPK小分子激動劑二甲雙胍能夠增強γδT細胞對癌細胞的殺傷能力。

　　這一發現不僅增進了γδT細胞與癌細胞相互作用的認知，還將為癌癥免疫療法打開新的大門。

　　T細胞是人體一種重要的白細胞，負責識別體內的問題——從入侵的細菌、病毒，到基因突變的癌細胞。每天都有數十億的T細胞在你的身體里巡邏，其表面有一種叫做T細胞受體（TCRs）的蛋白質，可以識別病變細胞上的抗原分子。基于T細胞的這一特性，許多研究都試圖重新設計T細胞受體，以便T細胞能夠更好地靶向腫瘤。

　　先前的研究表明，T細胞的一個子集——γδT細胞，是十分有效的抗癌效應細胞，具有廣泛靶向腫瘤的潛力，特別擅長發現身體不同部位的癌細胞。然而，在分子水平上，γδT細胞識別和清除癌細胞所需的條件尚不清楚，這使得科學家們很難開發基于γδT細胞的癌癥免疫療法。

　　在這項最新研究中，研究團隊通過結合兩個全基因組CRISPR篩選系統地表征了癌細胞與Vγ9Vδ2 T細胞（人類γδT細胞中最豐富的亞群）相互作用的功能分子決定因素。這是癌細胞、γδT細胞、免疫系統的其余部分和腫瘤微環境之間相互作用的復雜網絡的一部分。

　　全基因組CRISPR篩選癌細胞與Vγ9Vδ2 T細胞的相互作用分子

　　具體而言，研究團隊使用CRISPR破壞了淋巴瘤細胞中的數千個基因，并系統地測試了哪些基因的破壞會影響γδT細胞對癌細胞的識別和殺傷效果。他們發現，γδT細胞識別了一種叫做嗜丁酸蛋白（butyrophilins）的分子復合物——BTN2A1-BTN3A，這種復合物之前被證明是γδT細胞的靶標。

　　但令人疑惑的是，嗜丁酸蛋白存在于許多人體細胞的表面——無論是健康的還是患病的。因此，研究人員進一步探究了嗜丁酸蛋白在γδT細胞識別癌細胞的過程中是如何被調節的，以及是什么機制導致它們在某些癌細胞中有所不同。

　　嗜丁酸蛋白復合物調控γδT細胞識別癌細胞的過程

　　為此，研究團隊更仔細地分析了CRISPR篩選的結果，他們發現，當控制細胞應激和能量消耗的基因缺失時，細胞表面的嗜丁酸蛋白的分子數量會增加，這些癌細胞也更有可能被γδT細胞殺死。此外，該研究還證實，過度活躍的膽固醇產生——許多快速分裂的癌細胞的共同特征，可以導致嗜丁酸蛋白復合物的激活，γδT細胞更容易識別這些細胞。

　　該研究還發現，細胞代謝危機期間嗜丁酸蛋白BTN3A和BTN2A1的誘導依賴于AMP活化蛋白激酶（AMPK）。接下來，研究團隊在癌細胞系和癌癥患者腫瘤細胞來源的類器官中證實，AMPK的小分子激動劑——二甲雙胍，可以通過激活AMPK，促進BTN2A1-BTN3A復合物的表達，進而增加Vγ9Vδ2 T細胞受體介導的腫瘤殺傷作用。

　　打個形象的比喻，嗜丁酸蛋白復合物就像是一盞燈，當細胞保持健康狀態時，寥寥數盞燈并不顯眼，因此T細胞不會殺傷它們。但在癌細胞中，隨著應激增加，嗜丁酸蛋白復合物的豐度急劇增多，猶如成千上萬盞明燈將黑夜點亮，以此告知γδT細胞——癌細胞在這里！γδT細胞就會將其視為目標并消滅它們。利用這一特性，提高癌細胞表面的嗜丁酸蛋白水平，能夠幫助γδT細胞更有效地對抗癌癥，成為更高效的抗癌戰士。

　　總而言之，這篇 Nature 論文表明，γδT細胞通過識別嗜丁酸蛋白復合物的豐度來區分癌細胞和健康細胞，這種代謝依賴性機制（AMPK通路）加深了對γδT細胞癌癥監測的理解，并提出了增強γδT細胞抗癌活性的新途徑，為癌癥免疫療法開辟前路。