Nature：促進IL17a產生有望改善自閉癥的行為癥狀

　　多年以來，一些父母已注意到他們的自閉癥孩子在發燒時的行為癥狀有所減輕。在過去的15年中，至少有兩項大規模的研究記錄了這種現象，但是目前尚不清楚為何發燒會產生這種影響。

　　在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和哈佛醫學院的研究人員揭示了可能是這一現象背后的細胞機制。在對小鼠的研究中，他們發現在某些感染情形下，一種稱為IL-17a的免疫分子被釋放出來并抑制大腦皮層中的一小部分區域，而人們之前已發現這個大腦區域與小鼠的社交行為缺陷有關。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders”。論文通訊作者為麻省理工學院大腦與認知科學助理教授Gloria Choi和哈佛醫學院免疫學助理教授Jun Huh。論文第一作者為麻省理工學院研究生Michael Douglas Reed和麻省理工學院博士后研究員Yeong Shin Yim。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1843-6。

　　Choi說，“人們[在自閉癥患者中]曾經觀察到這種現象，這很讓人難以理解，我認為這是因為我們不知道這種機制。如今，這個領域，包括我的實驗室，都在努力證明它是如何發揮作用的，從免疫細胞和分子到大腦中的受體，以及這些相互作用如何導致行為改變。” Choi說，盡管在小鼠中取得的發現并不總是可以轉化為人類的治療方法，但是這項研究可能有助于指導制定協助減輕自閉癥或其他神經系統疾病的行為癥狀的策略。

　　免疫影響

　　Choi和Huh以前曾探索過炎癥和自閉癥之間存在的其他聯系。在2016年，他們發現在懷孕期間受到嚴重感染的母鼠所生的小鼠更可能表現出諸如社交能力下降、重復性行為和異常交流之類的行為癥狀。他們發現，這是由于暴露于母體IL-17a引起的，這種暴露使得發育中的胚胎的特定大腦區域產生缺陷。這個稱為初級體感皮質異顆粒區（primary somatosensory cortex dysgranular zone, S1DZ）的大腦區域是體感皮層的一部分，被認為負責感知人體在空間中的位置。

　　Choi說，“母體中的免疫激活會導致非常特殊的皮質缺陷，而這些缺陷會導致后代的異常行為。”

　　在人類中也發現了懷孕期間感染與兒童自閉癥之間的聯系。2010年的一項研究對1980年至2005年之間在丹麥出生的所有兒童進行了研究，結果發現懷孕頭三個月里的嚴重病毒感染導致兒童自閉癥的風險增加了三倍，而在懷孕第二個三個月里的嚴重細菌感染與自閉癥風險增加1.42倍相關。這些感染包括流感、病毒性胃腸炎和嚴重的尿路感染。

　　在這項新的研究中，Choi和Huh將他們的注意力轉向了經常報道的發燒和自閉癥癥狀減輕之間的聯系。

　　Choi說：“我們想知道我們是否可以使用神經發育障礙小鼠模型來重現這種現象。一旦在動物身上觀察到這種現象，就可以探究其中的機制。”

　　這些研究人員首先研究了在妊娠期間暴露于炎癥而表現出行為癥狀的小鼠。他們給這些小鼠注射了一種稱為脂多糖（LPS）的細菌組分，這種細菌組分會引起發燒反應，結果發現這些小鼠的社交互動暫時恢復到正常水平。

　　進一步的實驗表明，在炎癥過程中，這些小鼠產生IL-17a，而IL-17a與S1DZ中的受體結合，其中S1DZ正是最初受母體炎癥影響的大腦區域。IL-17a降低了S1DZ中的神經活動，這使得這些小鼠暫時對與其他小鼠的社交互動更感興趣。

　　如果這些研究人員抑制IL-17a或敲除IL-17a受體，那么這種癥狀逆轉不會發生。他們還發現僅僅升高這些小鼠的體溫不會對行為產生任何影響，這就進一步證實IL-17a是逆轉行為癥狀所必需的。

　　Choi說：“這表明免疫系統使用像IL-17a這樣的分子直接與大腦對話，實際上它可以像神經調節劑一樣起作用，從而引起這些行為改變。我們的研究提供了另一個例子，說明免疫系統如何調節大腦。”

　　美國紐約大學免疫學教授Dan Littman（未參與這項新的研究）說，“這篇論文的了不起之處在于，它表明這種對行為的影響并不一定是發燒的結果，而是產生的細胞因子的結果。越來越多的證據表明，至少在哺乳動物中，中樞神經系統在發育過程中或出生后的不同時期在一定程度上依賴于細胞因子信號。”

　　行為影響

　　這些研究人員隨后在另外三種神經系統疾病小鼠模型中進行了相同的實驗。這些小鼠缺乏與自閉癥和類似疾病相關的基因---Shank3、Cntnap2或Fmr1。這些小鼠的社交行為均表現出與子宮內暴露于炎癥的小鼠相似的社交行為缺陷，即便它們的癥狀起源不同。

　　向這些小鼠注射脂多糖確實會產生炎癥，但對它們的行為沒有任何影響。這些研究人員發現在這些小鼠中，炎癥并未刺激IL-17a的產生。但是，如果他們將IL-17a注射到這些小鼠中，它們的行為癥狀確實會改善。

　　這表明在妊娠期間暴露于炎癥的小鼠最終會以某種方式使得它們的免疫系統在隨后的感染中更容易產生IL-17a。Choi和Huh之前已發現腸道中某些細菌的存在也可以引發IL-17a反應。他們如今正在研究存在于腸道中的相同細菌是否導致他們在這項新的研究中發現的脂多糖誘導的社交行為癥狀逆轉。

　　Huh說，“令人吃驚的是，發現相同的免疫分子---IL-17a---在不同情況下可能具有截然相反的效果：當作用于發育中的胎兒大腦時，它會促進自閉癥樣的行為；當調節成年小鼠大腦中的神經活動時，它會改善自閉癥樣的行為。這就是我們試圖理解的復雜程度。”

　　Choi實驗室還在研究除IL-17a以外的任何其他免疫分子是否會影響大腦和行為。

　　Choi說，“這種交流令人著迷的是，免疫系統將它的信使分子直接發送到大腦，在那里，它們就像大腦分子一樣發揮作用，從而改變神經回路的工作方式和行為的形成方式。”