Nature：揭示神秘的抗抑郁癥藥靶

　　百憂解（Prozac又稱氟西汀，fluoxetine）及其類似藥，在美國是抗抑郁癥最常用的處方藥。但科學家還不知道它們是如何工作的。現在困惑的一部分：幾個廣泛使用的抗抑郁癥藥物靶點的蛋白結構，已經解決了。

　　4月6日在線發表在Nature雜志上的這篇發現，可以使人們開發更好、更有針對性的抑郁癥藥物。這可能有點來得晚了，很多制藥公司已經放棄的抑郁癥治療的藥物搜尋。

　　百憂解和它的類似藥被稱為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），在1972年首次被發現。它們能解決抑郁癥的一個特性：低水平的5 -羥色胺分子水平。5 -羥色胺是神經元用于對另一個神經元的信號作用。通過阻止一個叫做5 -羥色胺轉運體(SERT)的蛋白吸收羥色胺回到神經元釋放它，這個藥物可以促進細胞連接間5 -羥色胺的水平。

　　盡管從上世紀90年代早期研究人員就已經尋求將SERT蛋白結晶和可視化，但是這樣機制的細節還長期未被知曉。Oregon健康與科學大學的晶體成像學家Eric Gouaux表示這非常艱難，一旦結晶很快就崩解。

　　Gouaux和他的同事最終通過在SERT基因產生微小的突變以產生穩定的蛋白。第一次他們看到了SSRI類似藥Paxil (paroxetine)和Lexapro (escitalopram) 結合的口袋狀位點結構，他們還鑒定了第二個口袋結構，稱為變構位點。當escitalopram和兩個位點結合的時候，轉運蛋白和藥物結合得更緊密，這提高了藥物的效果。

　　反思抑郁癥研究

　　在過去的十年里，大多數重要的制藥公司已經停止研究和開發新的精神藥物——這是一個已經證明是復雜的、昂貴的和無果的任務。過去的幾十年中，絕大多數治療抑郁癥的藥物都是模仿藥，具有類似的結構和功能，很多百憂解的SSRIs類似藥只是其中的一個例子。然而治療行為障礙的藥物仍然是必須的。這可能會創造出一個重生的領域。

　　在此同時，思考什么會導致精神疾病已經改變。研究人員不再相信抑郁癥僅僅是腦中5-羥色胺或其他信號分子的低水平而引起的。這還涉及大腦中不同回路間的通信問題。精神科醫生介紹說某些類型的抑郁癥涉及大腦某些部分的異常的血清素水平。這可能有助于解釋選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）不能在所有人上起作用。

　　前進的道路

　　然而最新的發現仍然讓人興奮。Gouaux說他和他的團隊都在關注SERT中自然產生的突變，這可能誘發某些人或多或少的抑郁。如果如果突變導致不同SERT蛋白結構，對一個人的DNA的分析可以預測SSRIs是否會奏效。

　　研究人員還將致力于將其他神經遞質多巴胺和去甲腎上腺素的轉運蛋白結晶化。它們的DNA序列是SERT類似的，幾乎像一組人類三胞胎。但也有細微的差別，如何結合的蛋白質分子。了解這些差異可能會闡明更廣泛的作用，各種神經遞質都參與精神疾病和藥物成癮過程。

　　于此同時，研究人員和病人都在等待其它的發現，比如可能會導致抑郁癥的確切原因。真正能推進療法的是完全新的疾病機制。