Nature：揭示腹部脂肪促進2型糖尿病產生之謎

腹部深處的脂肪要比身體其他地方的脂肪更多地增加胰島素抵抗性和2型糖尿病的風險。 人們已知當腹部脂肪產生炎癥時，它會變得危險，但是人們很難確定是什么引起這種炎癥。

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員揭示出導致這種神秘炎癥的至少一種罪魁禍首來自肝臟。他們發現在肥胖小鼠中，肝臟增加一種被稱作DPP4的酶的產生。這種酶通過血液進入腹部脂肪。一旦進入腹部的脂肪組織，DPP4協助激活炎性細胞。相關研究結果于2018年3月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。論文通信作者為哥倫比亞大學瓦格羅斯內外科醫生學會醫學教授Ira Tabas博士和哥倫比亞大學醫學科學助理教授Lale Ozcan博士。論文第一作者為哥倫比亞大學醫學中心研究員Devram Ghorpade博士。

圖片來自Nature,doi:10.1038/nature26138。

好消息是正如這些研究人員在小鼠中證實的那樣，這種炎癥能夠通過關閉肝臟中的DPP4產生來加以緩解。即便這些小鼠仍然肥胖，緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性---2型糖尿病的核心問題。此外，未發表的數據表明這種通路也存在于人體中。

當前的DPP4抑制劑并不降低脂肪組織中的炎癥或改善胰島素抵抗性

許多2型糖尿病患者口服DPP4抑制劑（被稱作gliptin）來協助控制他們的疾病。這些藥物通過阻止DPP4干擾一種刺激胰島素產生的激素來降低血糖。但是這些研究人員令人吃驚地發現這些藥物對肥胖小鼠腹部脂肪中的炎癥沒有影響。

Tabas說，“gliptin抑制血液中的DPP4，因此它們在理論上應該阻止脂肪組織中的炎癥，但是我們在我們的研究中沒有發現這一點。”

Tabas認為gliptin存在這種不足之處的原因可能與它們在腸道和肝臟中的作用有關。 “DPP4抑制劑通過抑制腸道中的DPP4來降低血糖。但是我們有證據表明腸道中的DPP4抑制劑最終也會促進脂肪組織中的炎癥。這會抵消當這些藥物到達脂肪組織中的被稱作巨噬細胞的炎性細胞時它們可能具有的抗炎作用。”

當這些研究人員選擇性阻斷肝細胞內的DPP4產生時，他們能夠降低脂肪組織中的炎癥，改善胰島素抵抗性，同時降低血糖。

這些發現提示著如果將DPP4抑制劑重定向到肝細胞中并遠離腸道，那么它們可能更加有效。

將DPP4抑制劑直接運送到肝臟中

在理論上，當前的DPP4抑制劑可能通過將它們包裝到被運送到肝臟的納米顆粒中而被重定向。然而，這些研究人員正在研究一種使用小干擾RNA（siRNA）的替代方法來關閉肝細胞中的DPP4。Tabas說，為了確保siRNA達到合適的靶標，可將它們附著在對肝細胞有特異性親和力的某些糖分子上。

一種補充的方法是在腹部脂肪組織中阻斷巨噬細胞的DPP4活性。Tabas說，“從我們的研究中，我們知道DPP4與這些細胞表面上的一種分子相互作用，從而促進炎癥產生。如果我們能夠阻止這種相互作用，那么我們可能能夠阻止這種酶引起的炎癥和胰島素抵抗性。”