Nature：揭示DDX3X通過調節NLRP3炎性體決定應激細胞的生死

　　在一項新的研究中，來自美國圣猶達兒童研究醫院等研究機構的研究人員鑒定出一種稱為DDX3X的分子，它在決定遭受應激的細胞的命運方面起著關鍵作用。這一發現提出了一種治療自身炎癥和其他疾病的潛在新方法。相關研究結果于2019年9月11日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“DDX3X acts as a live-or-die checkpoint in stressed cells by regulating NLRP3 inflammasome”。論文通訊作者為圣猶達兒童研究醫院免疫學系成員Thirumala-Devi Kanneganti博士和圣猶達兒童研究醫院前研究員Richard Gilbertson博士（如今任職于英國癌癥研究院劍橋研究所）。

圖片來自Nature。

　　DDX3X是一種酶，當發生突變時，參與多種癌癥的產生，比如乳腺癌、肺癌和腦癌，包括成神經管細胞瘤，即一種最為常見的惡性兒童腦瘤。DDX3X突變也與DDX3X綜合征有關，這種綜合征的特征是智力障礙、癲癇發作、自閉癥、肌肉張力差和身體發育緩慢。

　　這些研究人員證實DDX3X也處于決定應激細胞（stressed cell，即遭受應激的細胞）生死的十字路口。這種分子有助于調節先天免疫反應。他們報道有證據表明DDX3X的可用性影響細胞如何理解和應對各種應激因素，并采取措施確保細胞存活或細胞死亡。

　　Kanneganti說，“這些研究結果使得DDX3X成為設計藥物的有吸引力的靶標，所設計的藥物應當可以改變應激反應和恢復平衡以阻止慢性炎癥和其他疾病。”

　　應激反應

　　科學家們已知道應激細胞需要DDX3X才能形成稱為應激顆粒的無膜區室。應激顆粒對細胞存活至關重要。在這項新的研究中，這些研究人員發現DDX3X對于形成另一種無膜區室至關重要，這種無膜區室通過程序化的炎癥細胞死亡途徑導致細胞死亡。

　　Kanneganti說，“這些結果代表著在理解先天免疫反應和細胞應激反應方面取得重大進展，這證實了DDX3X介導的兩種無膜區室之間的相互作用允許不同的細胞命運。”

　　炎癥

　　Kanneganti實驗室對炎癥細胞應激反應有著長期的研究興趣，特別是一種稱為NLRP3炎性體的多蛋白復合物。

　　感染和其他應激因素激活NLRP3。這種激活導致在細胞中形成無膜區室并分泌促進炎癥的細胞因子。這一過程還驅動稱為細胞焦亡（pyroptosis）的炎癥細胞死亡途徑。NLRP3炎性體的過度激活可以引起癌癥和自身炎癥性疾病，比如動脈粥樣硬化和2型糖尿病。

　　鑒于遭受應激時，細胞也會形成應激顆粒，Kanneganti及其同事們對炎性體激活和應激顆粒組裝之間可能存在的關聯性感到好奇。在經過一系列的探究后，他們發現這種關聯性在于DDX3X。

　　證據

　　通過首先在實驗室中使用稱為巨噬細胞的白細胞，然后在含有缺乏Ddx3x基因的骨髓細胞的小鼠中進行研究，這些研究人員首次報道DDX3X與NLRP3相互作用并促進炎性體激活。

　　進一步的研究表明，應激顆粒的形成通過螯合DDX3X來抑制NLRP3炎性體。這限制了這種分子對NLRP3炎性體激活和功能的可用性。促炎性細胞因子的產生隨著細胞焦亡而下降。

　　論文第一作者、圣猶達兒童研究醫院的Parimal Samir博士說，“這些研究結果表明應激顆粒形成和NLRP3炎性體激活對DDX3X的競爭使得巨噬細胞能夠理解應激信號并選擇它們的命運。”

　　圣猶達兒童研究醫院的Kesavardhana Sannula博士補充道，“我們的觀點是應激顆粒的形成特異性地抑制了DDX3X對激活NLRP3炎性體的可用性，從而抑制了細胞焦亡這種細胞死亡途徑。”