Nature：新研究揭示導致人類結腸癌的途徑

　　在英國，每年有4.2萬例結腸癌新病例。結腸癌是英國第二大最常見的癌癥死亡原因。

　　癌癥是一種遺傳性疾病，是由特定基因發生的突變引起的，這些突變可以使一個細胞比它附近的細胞更具優勢。在某些基因中發生足夠的突變后，細胞可能會發生癌變并不受控制地分裂，從而形成腫瘤。

　　在過去的40年中，人們已鑒定出這些驅動癌癥的突變，并在腫瘤組織中構建出這些突變的圖譜。由于技術限制，人們以前不可能在健康組織中鑒定它們，不過這對于理解癌癥產生的第一步至關重要。

　　在一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所及其合作機構的研究人員開發出技術對少量的結腸細胞進行基因組測序，從而允許他們以前所未有的方式詳細地研究健康的結腸組織中隱藏的基因突變。他們發現了復雜的突變模式，包括癌基因發生的突變以及突變在同一個人體內和不同人之間的巨大差異性。這些結果將有助于科學家們了解健康的結腸細胞如何變成結腸癌細胞，從而揭示了結腸癌的最早階段。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells”。

圖片來自CC0 Public Domain。

　　在這項新研究中，這些研究人員開發出確定和描述健康結腸細胞的基因組序列的方法。他們發現了結腸癌產生的最早階段。這些細胞形態正常，但是具有明顯不同的基因突變模式，包括重要的癌基因中發生的突變。

　　為了鑒定出這些突變，這些研究人員使用激光捕獲顯微鏡（laser capture microscopy）從捐贈的組織樣本中切出了單個“隱窩（crypt）”，這些隱窩一起構成了結腸組織。隱窩內的每個細胞都有相同的基因突變。他們研究了來自42名年齡在11至78歲之間的人的總共2035個隱窩。他們開發出一種新的工作流程對激光捕獲的隱窩進行基因組測序。他們隨后讓能夠對成千上萬個基因組進行快速測序的過程實現了完全自動化。

　　這些研究人員還研究了這些基因組中的突變特征---由特定化學物或過程引起的特定DNA突變模式或指紋。他們在結腸細胞中發現了多種突變過程的特征。一些突變特征以前就已被觀察到，并且它們的原因是已知的，包括被認為破壞人類DNA的酶。一些突變特征是普遍存在的和持續存在的，而另一些突變特征僅出現在少數幾個人體內，某些隱窩或生命的某些時期。6種基因突變特征之前從未觀察到，還需要開展進一步研究以便找出導致它們的原因。

　　鑒定健康結腸細胞內癌癥驅動基因中的突變特征和突變，可以給出正常結腸組織中DNA變化的基本情況。這些突變可以與在炎癥性腸病以及結腸癌等疾病中所見的突變進行比較，以了解細胞如何以及為何在健康和疾病中進化和發生變化。

　　論文通訊作者、韋爾科姆基金會桑格研究所主任Mike Stratton教授說，“在正常細胞中發現突變的能力意味著我們如今可以描述人體不同組織中存在多少種突變以及什么類型的突變，這可能有助于我們理解是什么使得某些組織比其他組織更容易發送癌變。在這項新的研究中，我們在正常結腸細胞的基因組中鑒定出新的突變模式（也稱為‘突變特征’），從而提供了發現導致這些突變的原因的線索，而這可能會發現導致結腸癌的隱藏原因。”