NatureCancer：這數十種非抗腫瘤藥物竟能殺死癌細胞？

　　將現有藥物用于新的臨床適應癥的前景誘人：對于已被證明對人類安全的藥物，可以進行快速的臨床轉化，如阿司匹林和二甲雙胍。

　　近日，發表在Nature Cancer上的一項新研究中，來自美國麻省理工學院（MIT）布羅德研究所和哈佛大學和達納-法伯癌癥研究所的科學家團隊發現，用于治療糖尿病、炎癥、酗酒、甚至是犬類關節炎的藥物也可以殺死實驗室里的癌細胞。

　　研究人員系統地分析了幾千種已開發的藥物化合物，發現了近50種此前未識別出具有抗癌活性的物質。這一驚人的的發現還揭示出新的藥物機制和靶點，為加速開發抗癌新藥或重新利用現有藥物治療癌癥提供了可能。

　　該研究通訊作者、布羅德研究所負責人兼首席科學官、哈佛醫學院兒科教授Todd Golub說：“我們本以為能找到一種具有抗癌功能的化合物就已經很幸運了，但我們卻驚訝地發現了這么多的化合物。”

　　這是迄今為止利用布羅德研究所藥物再利用中心的最大規模研究，該中心目前收集了6000多種已獲FDA批準或已在臨床試驗中證明安全的藥物和化合物（在研究進行時，該中心包含4518種藥物）。這項研究也標志著研究人員首次針對絕大部分非癌癥藥物的整合進行了抗癌能力的篩選。

　　從歷史上看，科學家們的確偶然發現了一些現有藥物的新用途，例如發現阿司匹林對心血管的益處。該研究第一作者、達納-法伯癌癥研究所的腫瘤學家、Golub實驗室的研究員、藥物再利用中心的聯合創始人Steven Corsello說：“我們創建了藥物再利用中心，是讓研究人員能夠以更慎重的方式做出這些意外發現。”

　　研究人員使用來自布羅德研究所癌細胞系百科全書（CCLE）中的578種人類癌細胞系測試藥物再利用中心的所有化合物。 他們使用了Golub實驗室開發的一種名為PRISM的分子條形碼方法，用DNA條形碼標記每個細胞系，這樣就可以在每個培養皿中匯集多個細胞系，從而更快地進行更大規模的實驗。然后，研究團隊將每一組編碼過條形碼的細胞暴露在一個來自“再利用庫”中的單一化合物中，并測量了癌細胞的存活率。

　　他們發現了將近50種非癌癥藥物（包括最初開發用來降低膽固醇或減輕炎癥的）殺死了一些癌細胞，而不會影響其他的細胞。

　　一些化合物以意想不到的方式殺了死癌細胞。

　　Corsello說：“大多數現有的抗癌藥物都是通過阻斷蛋白質發揮作用的，但是我們發現，這些化合物也可以通過其他機制起作用。”他和同事們確定的40多種藥物中，有一些似乎不是通過抑制蛋白質發揮作用，而是激活蛋白質或穩定蛋白質之間的相互作用來發揮作用。例如，研究團隊發現，十多種非腫瘤藥物通過穩定PDE3A與另一種名為SLFN12的蛋白質之間的相互作用而殺死表達PDE3A的癌細胞，這些藥物機制是以前是未知的。

　　Corsello說，與不基于細胞的傳統高通量篩選方法相比，該研究中使用的基于細胞的方法（可測量細胞存活率）更容易發現這些意外的藥物機制。

　　在研究中，大多數殺死癌細胞的非腫瘤藥物都是通過與以前未識別的分子靶點相互作用而起作用的。例如，原本計劃用于人類但被批準用于治療犬類關節炎的抗炎藥替泊沙林（tepoxalin），通過靶向細胞中過度表達MDR1蛋白質的未知靶點而殺死癌細胞，該蛋白通常會導致對化療藥物的抗性。

　　研究人員還可以通過查看CCLE數據庫中包含的基因組特征（例如突變和甲基化水平）來預測某些藥物是否可以殺死特定細胞系。這表明這些特征在未來可以作為生物標志物用以識別最有可能從某些藥物中受益的患者。例如，治療酒精依賴的藥物雙硫侖（Antabuse）能夠殺死攜帶導致金屬硫蛋白耗盡的突變細胞系。最初開發用于治療糖尿病的含釩化合物能夠殺死表達硫酸鹽轉運蛋白SLC26A2的癌細胞。

　　Corsello說：“基因組特征為我們提供了有關藥物作用方式的一些初步假設，然后我們可以在實驗室中研究這些藥物。對這些藥物殺死癌細胞方式的理解為我們開發新療法提供了一個起點。”

　　研究人員希望能夠利用更多的癌細胞系研究“藥物再利用中心”數據庫中的化合物，并使該數據庫包括更多在人體中經過測試的化合物。研究團隊還將繼續分析這項研究的數據，并已將這些數據與科學界公開共享（https：//depmap.org），以更好地理解驅動這些化合物的選擇性活性的因素。

　　Corsello說：“這是一個很好的初始數據集，在未來擴展這個數據庫肯定會帶來更大的益處。”