PARP抑制劑“解鎖”新技能！三陰性乳腺癌有望迎來新療法

　　近年來，越來越多的抗癌藥物被發現還具有其他功能。例如，CDK4/6抑制劑和某些化療藥物不僅會阻礙癌細胞的內部活動，還會使它們成為免疫系統攻擊的目標。

　　近日，哈佛醫學院丹娜法伯癌癥研究所的科學家在《癌癥發現》雜志上發表的一項新研究，“解鎖”了另一類藥物PARP抑制劑的這一“隱藏技能”。

　　與其他靶向藥物類似，PARP抑制劑可以阻礙癌細胞特定的生命進程。更確切的說，是通過修復特定類型DNA損傷的途徑。例如，由于BRCA基因的突變，癌細胞已經存在DNA修復問題，這時再失去第二種修復途徑(PARP基因)，對癌細胞來說就是毀滅性的打擊。

　　2014年，奧拉帕利成為第一個獲得美國FDA批準的PARP抑制劑，用于治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者；2018年又被批準用于遺傳性BRCA突變的轉移性乳腺癌。2018年，該藥已正式獲批在國內上市。

　　PARP抑制劑：抗癌作用“雙管齊下”

　　丹娜法伯癌癥研究所的這項新研究發現，三陰性乳腺癌患者使用PARP抑制劑奧拉帕利(利普卓)進行治療，可吸引大量的免疫CD8+ T細胞聚集在腫瘤內，并與癌細胞進行斗爭。研究人員追蹤了癌細胞和周圍組織內引發攻擊的一系列事件。

　　“PARP抑制劑的抗癌作用是雙管齊下的。”丹娜法伯早期藥物開發中心的主任Geoffrey Shapiro說，“DNA修復途徑的缺失削弱了癌細胞的內在功能，同時也使它們暴露在強大的免疫反應之下。”

　　這項新研究把重點放到了三陰性乳腺癌上。三陰性乳腺癌因雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)均為陰性而得名，約占所有乳腺癌病例的10-20%，且在年輕患者中更常見。這種乳腺癌被稱為“最兇險的乳腺癌”，其侵襲性強，早期復發率高，內臟轉移率高，預后往往較差。攜帶BRCA突變的三陰性乳腺癌患者(約占20%)通常對PARP抑制劑的反應比標準化療更好，但最終會對藥物產生耐藥性，并復發。

　　研究人員發現，在含有BRCA和TP53變異基因的三陰性乳腺癌動物模型中，奧拉帕利的治療促使CD8+ T細胞(癌細胞的殺手)滲透到腫瘤組織中。當CD8+ T細胞的數量大量減少時，抗癌效果也隨之下降。這證明了奧拉帕利治療癌癥的成功與否，很大程度上取決于它引發免疫反應的能力。

　　奧拉帕利是如何達到這種效果的呢？一種可能性是，由于奧拉帕利的介入，腫瘤細胞的DNA修復機制逐漸崩潰，這將導致更多的基因突變，并將更多與癌癥相關的蛋白質(新抗原)提上表面。這反過來又會引起免疫反應。

　　據丹娜法伯癌癥研究所Constantia Pantelidou博士的說法，另一種可能性是，細胞內DNA損傷的積累激活了cGAS/STING通路，這導致細胞釋放促炎細胞因子(一種免疫信號分子)，進而激活了樹突狀細胞。最終，免疫系統將T細胞引到腫瘤部位。

　　雖然對奧拉帕利如何達到這種效果尚未明確，但研究人員表示，既然PARP抑制劑的作用有一部分是通過觸發免疫反應，因此將它們與免疫檢查點抑制劑類藥物結合使用，可能會更加有效。目前，這一結論正在研究中。