RA新藥開發：突破局限高度創新

根據預測，美日英法意等七個發達國家類風濕關節炎（RA）藥物市場將會從2012年的123億美元增長到2022年的158億美元，該領域“高度創新”的新藥未來上市后將會進行“激烈競爭”

        許多藥物開發者目前都在對治療類風濕關節炎（RA）中有良好療效的抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物進行重點研究，以開發具有更好的療效和較少副作用的新藥物。目前，該領域中的主要競爭產品包括多款JAK抑制劑和白細胞介素抑制劑，以及一種更具潛力的鉀通道阻滯劑。

　　抗TNF藥物：尚存局限性

　　美國Kineta生物科技公司總裁庫克?麥格尼斯表示：“類風濕關節炎領域大部分研發中的新藥和已上市的產品的作用機制都是基于對免疫的抑制。”

　　抗TNF制劑是類風濕性關節炎中常用的生物制劑，并且通常是作為對緩解病情的抗風濕藥物治療療效欠佳患者的一線藥物使用。雖然抗TNF藥物被認為是治療中度至重度類風濕關節炎安全和有效的選擇，但據美國醫療產業市場調查公司Decision Resources預測，該類藥物的市場份額將從2012年的73%下降到2022年的53%。

　　究其原因，主要是由于現有的類風濕性關節炎治療藥物往往不能顯著改善患者癥狀。在抗TNF藥物試驗中，其主要療效標準是ACR20（疾病癥狀緩解20%），整體而言，但只有60%~70%的患者表現出癥狀緩解20%。

　　然而，許多抗TNF藥物與甲氨蝶呤聯合使用時更有效。部分類風濕性關節炎患者對甲氨蝶呤不能耐受，需要采取單藥治療。此外，一些患者對抗TNF藥物治療無反應，他們也無法使用抗TNF藥物。因此，尋找抗TNF藥物的替代產品，對需要改善患者的預后具有重要意義。

　　JAK抑制劑：市場前景光明

　　分析人士稱， JAK抑制劑將成為2022年前類風濕關節炎藥物市場增長的主要驅動力。這主要是針對需要單一療法的患者而言的，該類患者約占全部類風濕關節炎患者的30%。

　　輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準的JAK抑制劑。該藥為期12個月的中期試驗分析數據表明，對于接受甲氨蝶呤治療的患者，Xeljanz可以抑制結構性損害進展和改善患者疾病活動。然而，基于對Xeljanz安全性和有效性的擔憂，該藥至今還沒有在歐洲獲得批準。

　　禮來公司和Incyte公司合作開發的baricitinib，屬于口服JAK1和JAK2抑制劑，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。從2013年公布的Ⅱ期臨床試驗結果可以看出，受試者在用該藥治療24周和52周時，具有明顯的臨床癥狀改善。

　　Vertex制藥公司的JAK3抑制劑VX-509 ，在其Ⅱb期臨床試驗中同樣達到了改善患者20%癥狀和體征的目標。根據不同的劑量，部分患者顯著改善癥狀和體征高達68%。

　　另外，Galapagos公司和雅培生命公司合作開發的JAK1抑制劑GLPG0634 ，正在進行Ⅱ期臨床試驗。安斯泰來的JAK1和JAK3抑制劑ASTP15K也已進入Ⅱb期臨床試驗。

　　白細胞介素抑制劑：競爭異常激烈

　　基因泰克公司的人源化IL-6受體拮抗劑Actemra （tocilizumab，托珠單抗）的新皮下注射劑型，在去年10月獲得FDA批準（以前獲得批準的給藥方式為靜脈給藥）。托珠單抗用于既往經一種或多種緩解病情抗風濕藥物治療反應不足的中度至重度活動性類風濕性關節炎成人患者的治療。

　　Regeneron公司和賽諾菲公司在去年年底公布了其合作開發的IL-6受體抑制劑Sarilumab的Ⅲ期臨床試驗結果。與甲氨蝶呤聯合治療52周的試驗顯示，該藥可提高患者身體機能，并且可抑制關節破壞的進展，從而改善了甲氨蝶呤單獨用藥的效果。

　　百時美施貴寶在去年10月份公布了其靶向作用于IL-6細胞因子的人源化抗IL-6單克隆抗體Clazakizumab的Ⅱb期臨床試驗數據。研究數據顯示，該藥物作為單藥治療或者聯合甲氨蝶呤都表現出良好的療效。

　　楊森和葛蘭素史克合作開發的IL-6抑制劑Sirukumab正處于Ⅲ期臨床試驗階段，計劃在2016年完成臨床試驗。

　　Ablynx公司擁有的抗IL-6受體的納米抗體ALX-0061，也處于Ⅱa期臨床試驗階段，其早期試驗表明可緩解疾病癥狀。

　　諾華的IL-17抑制劑secukinumab （AIN457），在研究中被發現具有治療類風濕關節炎和銀屑病關節炎疾病的作用。

　　除此之外，Kineta公司正在開發的一種阻斷Kv1.3鉀通道自然免疫藥物SHK-186，去年秋季已進入Ⅰb期多劑量安全性試驗。該公司計劃在今年開始另一項針對銀屑病性關節炎的藥物研究。Kineta公司正在尋找SHK-186治療免疫系統相關的多種疾病，包括銀屑病性關節炎、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、多發性硬化癥和1型糖尿病等。

　　上述新開發的藥物，都是對現有治療方法的挑戰，并有望實現超越。類風濕關節炎在20世紀50年代是以甲氨蝶呤治療為主，隨后是抗TNF藥物。盡管這兩類藥物都有缺點，但其作用已被公認，而且耐受性也是可接受的。尋找這兩類藥物的替代者可能還需要一些時間。

　　不過，據Decision Resources公司報告稱，七個發達國家（美國、日本、英國、法國，意大利、西班牙和德國）類風濕關節炎藥物市場將會從2012年的123億美元增長到2022年的158億美元。而正如專業醫學市場研究機構GBI在其報告中表示，該領域“高度創新”的新藥未來上市后將會進行“激烈競爭”。