Science突破：讓CART更“持久”

　　10月27日，發表在Science雜志上題為“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的論文中，Dana-Farber 癌癥研究所、哈佛醫學院、加州大學伯克利分校等機構的科學家們發現，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能夠有效對抗感染或癌癥的T細胞，“耗竭（exhausted）”T細胞受一組不同的分子回路（molecular circuits）控制。

　　這一研究結果提出了增加CAR-T療法持久力的一種途徑。

　　“耗竭”T細胞究竟是什么？

　　多年以來，科學們一直知道，與完全致力于對抗疾病的功能性T細胞相比，“耗竭”T細胞有著不同的基因模式。但兩者之間這些差異的實際程度仍不清楚。其中，一個比較明顯的區別是，“耗竭”T細胞會表達PD-1。這一分子能夠發揮“剎車”功能。研究發現，利用檢查點抑制劑阻斷PD-1能夠修復這類T細胞的癌癥殺傷“熱情”。

　　這一研究的共同通訊作者Nicholas Haining說：“耗竭T細胞表現出了各種各樣的功能缺陷。它們沒有‘火力’摧毀癌癥或病毒感染細胞。我們思考的問題是，究竟耗竭T細胞代表的是一種不同類型的T細胞，還是它們只是功能性T細胞的‘昏睡’版？”

　　借助慢性感染小鼠模型，研究人員利用一種稱為ATAC-seq的新技術描繪了耗竭CD8+T細胞和功能性CD8+ T細胞的基因組調控區。結果發現，耗竭T細胞和功能性T細胞基因組這一區域的“景觀”從根本上是不同的。這表明，兩種類型的細胞使用不同的“路線圖”控制它們的基因活性。

　　改善CAR-T療法

　　隨后，研究人員測試了，是否刪除（借助“魔剪”CRISPR/Cas9技術）一段刺激PD-1產生的調控區，會降低這一蛋白的表達。結果證明，答案是肯定的。研究者們認為，這一研究結果有望為改善CAR-T療法提供可能。

　　CAR-T技術目前的一個不足是，回輸到患者體內后，T細胞傾向于變成“耗竭”狀態。結合這一研究，科學家們在設計CAR-T細胞時，還可以刪除導致PD-1或其它“耗竭基因”過度表達的遺傳線路（genetic wiring）。這一改進有望讓CAR-T更加積極的、持久的攻擊腫瘤。

　　同日另一篇Science

　　同日，發表在Science雜志上另一篇題為“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade”的論文中，來自賓夕法尼亞大學、Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫學院等機構的科學家們調查了阻斷PD-1檢查點能否重塑（rewired）“耗竭”T細胞，使它們從表觀遺傳學的角度，更像功能性T細胞。結果發現，雖然功能獲得（gain of function）確實短暫發生了，但表觀遺傳學方面很大程度上是未改變的。

　　Haining認為，這表明，檢查點阻斷所帶來的益處，是來自于“耗竭”T細胞的短暫復蘇，而不是它們狀態的永久性改變。“我們需要繪制耗竭T細胞和功能性T細胞調節區的綜合地圖。這將幫助T細胞成為更加有效的癌癥殺手。”他說。

　　8月2篇Nature重要研究成果

　　關注免疫療法的小編注意到，今年8月，Nature雜志也在同一日發表了兩篇“耗竭”T細胞相關的重要成果。在題為“Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy”的論文中，來自埃默里大學醫學院的科學家們發現，耗竭T細胞可以被分為兩組：一組在病毒感染的小鼠接受PD-1阻斷抗體治療后，能夠爆發式地增殖；另一組則缺乏這種增殖的能力。

　　研究人員還發現，一種叫做TCF1的基因對小鼠中PD-1響應T細胞（PD-1-responsive T cells）的產生和維護非常重要。PD-1響應T細胞具有與記憶T細胞或干細胞樣（stem-like）細胞相似的分子特征。此外，科學家們還對多個PD-1響應T細胞表面的共刺激分子和受體進行了分類，它們可能會成為藥物靶點。[詳細]

　　在另一篇題為“Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection”的論文中，中國科學家小組定義了一種新的CD8＋T細胞亞群。研究證實，在慢性病毒感染期間，Id2/E2A軸驅動病毒特異性CD8 T細胞分化為不同的CXCR5+和CXCR5-亞群。

　　CXCR5-CD8+ T細胞位于T細胞區（T cell zone），受嚴重原位抑制性微環境的影響，表現出嚴重的耗竭（exhaustion）。相比之下，CXCR5+CD8+ T細胞會遷移到B細胞濾泡中。這一區域的抑制性微環境較弱，有效防止了這類細胞效應器功能的快速損失。考慮到慢性病毒感染和癌癥之間很大程度上共享了T細胞耗竭機制，這項研究可能為癌癥免疫療法帶來新的曙光。