Science：揭示干細胞自我更新的最小工具箱

       結合計算機科學算法和生物學數據，研究人員構建出了培養物中小鼠胚胎干細胞（ESCs）自我更新所必需的最少數量的因子模型。盡管科學家們很早就知道一組轉錄因子是干細胞維持的必要條件，那么到底哪些是至關重要的因子？它們之間可能存在的大量相互作用使得這一問題變得極為復雜，僅憑實驗室的研究工作無法做出解答。

　　來自維康信托基金會-醫學研究理事會劍橋干細胞研究所的Austin Smith，與來自英國微軟研究計算機科學實驗室的研究人員合作，將參與干細胞自我更新的20個關鍵轉錄因子的實驗數據整合到了一起。發表在6月5日《科學》（Science）雜志上的這一模型，表明了12個轉錄因子組成的相互作用網絡有可能是維持小鼠ESC狀態的所有必需條件。

　　Smith 說：“我們想知道一些干細胞轉錄因子的相互關聯機制，并闡明在不同的培養條件下這些細胞是如何運轉，且仍然維持干細胞狀態的。借助這種模型方法，我們繪制出了轉錄因子關聯圖，其與試驗數據相一致。”

　　系統生物學研究所教授黃穗（Sui Huang，音譯）說：“結果表明，自我更新基因網絡很簡單。很早以前我們就知道最好的信息處理網絡應該是平均每個基因兩種聯系。研究結果與這一普遍原理接近，是引人注目的。”

　　西班牙龐培法布拉大學的系統生物學教授Jordi Garcia-Ojalvo表示贊同：“這一研究證實了一個假說：相對較少數量的元件及相互作用可以定義細胞的行為。以往曾在其他的生物過程例如晝夜節律性、細胞周期、甚至干細胞多能性中描述過這一概念，此處是通過系統分析一個數據驅動的計算模型證實了這一點。”

　　西奈山黑人家庭干細胞研究所所長Ihor Lemischka說：“這是第一個干細胞命運決定計算模型。利用這一模型，我們現在獲得了一些可測試的預測結果。未來，在無需嘗試極大數量的細胞培養條件的情況下，這將推動我們了解如何生成心肌或其他特異的細胞類型。”

　　Smith和同事們一開始對來源于囊胚的穩定、純系小鼠培養ESCs細胞群展開了研究。微軟研究團隊構建出的軟件生成了數以億計有可能解釋干細胞自我更新的模型。其中大多數的模型遭到了Smith實驗室的實驗數據挑戰，被證實無效。在這些實驗操作中，Smith和同事們檢測了23種不同細胞培養條件下（所有的都維持了多能性）ESCs的基因表達。

　　剩余的模型都包含了12個轉錄因子組成的核心網絡，其中包括Sox2和Oct4，其揭示出通過16種相互作用來調控自我更新的機制。

　　研究小組隨后用最小的模型預測了，抑制一種特異的轉錄因子是否能夠維持干細胞狀態或是會促進分化。研究人員在實驗室測試了37種模型預測，其中26種正確。

　　一個僅基于基因表達數據的網絡可以相對準確地預測多種遺傳互作的效應，對此Garcia-Ojalvo表示驚喜。他指出，利用其它的實驗或納入蛋白質互作數據可進一步提高準確性。

　　與此同時，在發表于同一日《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上的一項獨立研究中，來自芝加哥大學的結構和蛋白質生物學家Shohei Koide以及同事們指出了使得小鼠ESCs分化的一種蛋白質相互作用。Garcia-Ojalvo說：“ Science論文中這種模型方法或許可用于于分析多能性中的蛋白質互作。”

　　Smith說，目前尚不清楚引起小鼠和人類ESCs分化的確切機制。但他認為其研究小組的研究共組有可能提供幫助：“我們認為我們現在獲得了很好的起點，可以開始去解答這一問題。”

　　有這一工具箱在手，Smith研究小組現正在探討是否能夠利用這些最低限度的條件將人類ESCs 重編程至更為初始的狀態。