Science：血細胞中的Y染色體丟失導致男性比女性更早死亡

　　男性血細胞中的Y染色體丟失與疾病和死亡率有關，但尚未發現明確的因果關系。如今，在一項新的研究中，來自瑞典烏普薩拉大學等研究機構的研究人員發現白細胞中的Y染色體丟失會導致男性心臟纖維化的產生、心臟功能受損和死于心血管疾病。相關研究結果發表在2022年7月15日的Science期刊上，論文標題為“Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality”。

　　男性平均比女性早死幾年，這一差異與男性白細胞中Y染色體丟失有關。這種在生命中發生的遺傳變化被稱為鑲嵌式Y染色體丟失（mosaic Loss Of Y, mLOY）。它非常常見，至少在20%的60歲男性和40%的70歲男性中發現。以前的研究已表明，血液中存在mLOY的男性患年齡相關疾病---比如癌癥和阿爾茨海默病---的風險增加。這項新的研究確定，白細胞中存在mLOY的男性死于心血管疾病的風險也會增加，這是人類最常見的死亡原因。

　　然而，以前還不知道白細胞中存在mLOY是否對其他器官的疾病進展有直接影響。在這項新的研究中，這些作者使用基因編輯工具CRISPR來構建白細胞中存在mLOY的小鼠模型，并且基于此描述了一種新的因果關系。他們發現mLOY對小鼠的內臟器官造成了直接損害，而且帶有mLOY的小鼠比沒有mLOY的小鼠生存期更短。

　　論文共同通訊作者、烏普薩拉大學免疫學、遺傳學與病理學系副教授Lars Forsberg說，“在這項新研究使用的小鼠模型中，小鼠的Y染色體被清除，以模擬人類的mLOY狀況，我們分析了這所產生的直接后果。對攜帶mLOY的小鼠的檢查顯示，心臟中的瘢痕形成（也稱為纖維化）增加。我們觀察到mLOY導致心臟纖維化，從而導致心臟功能的下降。”

　　這些作者還能夠通過人類流行病學研究來證實小鼠中存在的這一因果效應，在人類中，他們發現mLOY是男性心血管疾病死亡的一個新的重要風險因素。這些人類流行病學研究是利用英國生物樣本庫（UK Biobank）的數據進行的，英國生物樣本庫包含了研究開始時50萬名年齡在40-70歲的正常老化個體的基因組和健康信息。在研究開始時血液中存在mLOY的男性在大約11年的隨訪期間，死于心力衰竭和其他類型的心血管疾病的風險增加了約30%。

　　Forsberg說，“我們還觀察到，血液中存在mLOY的白細胞比例較高的男性，死于心血管疾病的風險更大。這一觀察結果與小鼠模型的結果一致，表明mLOY對人類也有直接的生理影響。”

　　這些作者首次描述了血液中存在的mLOY導致其他器官疾病的機制，并進一步確定了一種可能的治療方法。他們發現，小鼠心臟中某種類型的白細胞---所謂的心臟巨噬細胞---中存在的mLOY會刺激一種已知的信號通路，導致心臟纖維化加劇。當他們在小鼠中用一種TGF-β中和抗體阻斷這一信號通路時，由mLOY引起的心臟的病理變化可以被逆轉。

　　這些結果提示著靶向Y染色體缺失的影響可能有助于男性活得更長、更健康。他們指出，作為一種潛在的治療方案，吡非尼酮（pirfenidone）已經被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療一種稱為特發性肺纖維化的肺部瘢痕。該藥物也正在接受測試，用于治療心力衰竭和慢性腎臟疾病，這兩種疾病也存在組織瘢痕化。他們認為Y染色體缺失的男性可能對這種藥物以及正在開發的其他類別的抗纖維化藥物反應特別好，不過還需要更多的研究來確定這一點。

　　Forsberg補充說，“mLOY和心臟纖維化之間存在關聯性非常令人關注，特別是考慮到針對心力衰竭、肺部纖維化和某些旨在抵消纖維化發作的癌癥的新治療策略。存在mLOY的男性可能是一個對這種治療反應特別好的患者群體。”