T細胞在胸腺中的分化（一）

  （一)T細胞在胸腺分化過程中的表型改變

　　淋巴干細胞早其即在胸腺內開始分化，應用小鼠胸腺細胞實驗模型研究表明，在胚胎11-12天淋巴干細胞已進入胸腺，在胸腺微環境的影響下胸腺細胞迅速發生增殖和分化。

　　目前已知，誘導T淋巴細胞在胸腺內分化、成熟的主要因素包括：（1)胸腺基質細胞（thymus stromal cell,TSC)通過細胞表面的粘附分子直接與胸腺細胞相互作用，其中胸腺中的“撫育細胞”（nurse cell)對于T細胞的成熟和分化可能超著重要的調節作用；（2)胸腺基質細胞分泌多種細胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7)和胸腺激素（如胸腺素、胸腺生成素)誘導胸腺細胞分化；（3)胸腺細胞自身分泌多種細胞因子（如IL-2、IL-4)對胸腺細胞本身的分化和成熟也起重要的調節作用。此外，胸腺內上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞對于胸腺細胞分化過程中的自身耐受、MHC限制以及T細胞功能性亞群的形成起著決定性作用。最近研究表明，胸腺中的T細胞對于胸腺基質細胞的發育和功能同樣是必不可少的。

　　1.功能性TCR的表達 應用胚胎小鼠實驗系統研究發現，胚胎發育后期的胸腺細胞才有完整的TCRα鏈和β甸賓基因重排，并轉錄為功能性的α鏈和β鏈。功能性和TCDR表達使T細胞具有識別抗原多肽片段/MHC復合物的功能，并形成克隆分布T細胞抗原識別受體庫。

　　2.TCR/CD3復合體的表達　胸腺內的前胸腺細胞（prethymocytes,pre-T)多數表現為CD3陰隆，在胸腺皮質中只有部分T細胞為CD3陽性，而胸腺髓質細胞均為CD3陽性。隨著胸腺細胞的逐漸分化和成熟，TCRα和β鏈（或γ和δ鏈)以及CD3分別得到表達，并組成TCR/CD3復合體，其中TCR能特異性識別抗原，CD3分子與信號轉導（signal transduction)有關。

　　3.功能性T細胞亞群的　胸腺中不同功能性T細胞亞群是經過一定的發育順序而形成的。目前認為人T細胞在胸腺中的發育順序見表7-1。

表7-1 人T細胞在胸腺內的化化和T細胞亞群的形成

部位

表型

占胸腺細胞%
胸腺皮質 CD2+CD3-CD4-CD8-TCR-　 雙陰性細胞 2～4
↓

　
CD2+CD3+CD4-CD8-TCR+ 雙陰性細胞
↓

　 　
CD1+CD2+CD3+CD4+CD8+TCR+ 雙陰性細胞 81
↓

　 　
胸腺髓質 CD2+CD3+CD4+ CD2+CD3+CD4- 單陽性細胞 15
CD8-TCR+ CD8+TCR+ 　 　
↓

↓

　 　
遷移到外周血和外周淋巴器官

　　小鼠胸腺細胞還具有Thy-1抗原和胸腺白血病抗原,與胸腺細胞的分化有關。

　　Thy-1抗原是1964年用血清學方法鑒定的小鼠T淋巴細胞的同種異體抗原，是小鼠全T細胞標志，但與CD2和CD3的結構不同，為GPI連接分子，25-35kDa，已命名為CDw90。不同T細胞亞群Thy-1抗原密度不同。外周神經組織、腦組織、成纖維細胞、上皮細胞和胎鼠骨骼肌表面也有Thy-1抗原，但膜表面Ig陽性的B細胞缺乏之種抗原。用抗Thy-1加補體除去Thy-1陽性細胞可使T細胞應答完全喪失。在T細胞分化過程中，調節Thy-1分子的表達可能與細胞與細胞之間相互作用有關。Thy-1與神經細胞粘附有關，并可能在免疫系統與神經系統的聯系中起作用。在T細胞分化過程中，Thy-1首先表達在小鼠胸腺皮質區迅速分裂的考地松敏感細胞，皮質胸腺細胞Thy-1密度高，在髓質區具有免疫潛能T細胞的Thy-1密度降低，外周血T細胞表面此抗原密度相對較低。裸鼠少部分脾細胞也有低密度Thy-1，提示T細胞前體具有Thy-1抗原，可能相當于成鼠骨髓中低密度Thy-1陽性細胞。小鼠Thy-1有112個氨基酸殘基。Thy-1有2個等位基因，所編碼的抗原分別命名為Thy-1，1和Thy-1，2，兩者僅在第89位氨基酸有差別：Thy-1.1是精氨Thy-1.2是谷氨酰胺。Thy-1氨基酸組成與免疫球蛋白恒定區和β微球蛋白有高度的同源性同屬于免疫球蛋白超家族。

　　胸腺白血病抗原（thymus-leukemia antigen,TL或TLa)是一類同種異體抗原，僅表達于某些白血病和不成熟的Thy-1陽性胸腺細胞，為早期分化抗原。TL抗原與小鼠H-2K、H-2D和H-2L抗原的結構相似。正常不成熟的胸腺細胞表面只出現TL1、TL2、TL3、TL5和TL6等5個表型，TL4僅出現在白血病胸腺細胞上。TL與人的T6/Leu6是類同物，屬CD1。