常見藥導致罕見嬰兒缺陷，這種藥服用還需慎重

丹麥的一項大型研究顯示，在精子發育期間服用二甲雙胍（一種用于治療糖尿病的一線藥物，已使用了幾十年）可能會增加男性后代發生出生缺陷的風險。根據3月28日發表在《內科醫學年鑒》的這篇論文，這些男性的兒子有先天生殖器缺陷的可能性是未暴露者的3倍多。

生殖器缺陷（如尿道下裂）相對罕見，在所有母親受孕前3個月父親服用二甲雙胍的嬰兒中，發生率為0.9%。但流行病學家表示，這一發現很重要，因為全世界有數千萬人為了治療2型糖尿病服用二甲雙胍。

“當我看到這篇論文時，我想這篇論文會被廣泛傳播的。”美國喬治·梅森大學生殖流行病學家Germaine Buck Louis說，“由于肥胖問題，二甲雙胍被廣泛使用，甚至被年輕男性使用。所以對下一代來說，這可能是一個巨大的暴露源。”

不過，Buck Louis和其他科學家也強調，這篇論文的發現是初步的、觀察性的，需要進一步證實。除了二甲雙胍之外，其他因素可能也影響了研究結果。科學家警告說，患有糖尿病的男性在嘗試生育前不要突然停止服用二甲雙胍。

“二甲雙胍是一種安全的藥物，價格便宜，它通過控制血糖水平達到了預期的效果。”論文第一作者、南丹麥大學流行病學家和生物統計學家Maarten Wensink說，“但任何藥物的停用都是一個復雜的決定，夫妻雙方應該和他們的醫生共同作出決定。”

二甲雙胍是一種通過提高胰島素敏感性降低血糖的合成化合物，隨著肥胖的流行和隨之而來的2型糖尿病的診斷，二甲雙胍的使用量激增。2004年，美國共開出了4100萬張二甲雙胍處方，2019年，這一數字增加到8600萬。

自20世紀50年代以來，這種藥物一直在使用。這是第一個嚴格分析父親對人類出生缺陷影響的大型研究。盡管更多是老年人使用二甲雙胍，但糖尿病發病率的上升意味著更多處于生育年齡的男性也在服用這種藥物。在美國，18~49歲的2型糖尿病患者的處方從2000年的不到2200張增加到2015年的76.8萬張。

研究人員分析了1997年至2016年在丹麥出生的110多萬名嬰兒的記錄，利用該國綜合醫療登記系統將出生、父親二甲雙胍處方和出生缺陷的數據聯系起來。研究小組發現，在1451名妻子受孕前90天（即精子形成期）服用二甲雙胍男性的后代中，出生缺陷率為5.2%，而在未接觸二甲雙胍的嬰兒中，這一比例為3.3%。在調整了父親的年齡和其他因素后，這意味著至少有一項重大出生缺陷（包括生殖器、消化系統、泌尿系統和心臟缺陷）的概率增加了1.4倍。

僅就生殖器缺陷而言，風險的增加（僅見于男性嬰兒）要大得多。0.9%的暴露于二甲雙胍的嬰兒有生殖器缺陷，而在未暴露的嬰兒中，這一比例為0.24%。

在研究人員調整了父母年齡和母親吸煙狀況等因素后，他們發現，生殖器缺陷的概率增加了3.39倍。“這個比率本身高得驚人。”Wensink說。

令人欣慰的是，研究人員發現，在生命早期或在精子產生90天窗口期前后一年服用該藥的男性后代沒有受到任何影響。斯坦福大學醫學院泌尿科醫生、論文作者Michael Eisenberg說：“這確實與在精子發育的窗口期服用藥物有關。”

研究小組還發現，暴露于二甲雙胍的嬰兒的那些未暴露于該藥物的兄弟姐妹，以及服用胰島素或未服用二甲雙胍的糖尿病父親的后代沒有額外風險。所有這些發現都表明，這源于藥物對精子形成的影響，而不是糖尿病或其他男性固有因素造成的。

但研究人員承認，服用二甲雙胍和未服用二甲雙胍的糖尿病患者在肥胖或疾病控制程度等方面可能存在差異，而研究人員無法獲得這些數據。

科學家不確定這種藥物是如何影響精子的。對魚和老鼠的研究表明，二甲雙胍會擾亂男性生殖器官的發育。一項小型研究發現，二甲雙胍會降低男性的血清睪酮水平。