上海藥物所又發現新藥

近日，中科院上海藥物研究所研究員張志文、李亞平等與合作者提出并證實利用仿生脂蛋白系統高效遞送一氧化氮（NO）供體-奧沙利鉑前藥（FO），通過重塑腫瘤物理屏障促進T淋巴細胞（CTL）瘤內浸潤、增強基于免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫治療的新策略。相關研究成果發表于《先進材料》。

ICIs的免疫治療正在成為一種革命性的腫瘤治療方案，但僅適用于一小部分癌癥患者。ICIs的臨床反應主要依賴于腫瘤組織中浸潤的效應CTL識別并殺死腫瘤細胞，然而腫瘤組織中CTL浸潤非常有限，且復雜的瘤內物理屏障嚴重阻礙著CTL的浸潤，削弱了ICIs的治療效果。因此，如何重塑腫瘤內物理屏障以增強CTL的浸潤成為提高ICIs介導的免疫治療迫切需要解決的難題。

針對乳腺癌以及結腸癌臨床樣本的檢測發現，腫瘤部位廣泛存在各種細胞外基質組分但CD8+ T浸潤嚴重缺乏。基于此，研究人員設計合成了一種細胞內還原響應的NO供體-奧沙利鉑前藥，構建高效靶向瘤內各種基質細胞的仿生脂蛋白系統（S-LFO）。

研究人員發現，S-LFO能夠在腫瘤部位高效蓄積、滲透進入腫瘤深部區域，并可到達瘤內腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和血管內皮細胞（ECs）等基質細胞。S-LFO處理后能夠顯著促進腫瘤血管正常化、灌注能力和血管密度，降低TAMs和CAFs的比例，清除膠原、粘連蛋白等主要細胞外基質成分，為促進CTL的瘤內浸潤鋪平了道路。

通過進一步研究，研究人員發現S-LFO能夠在胰腺癌PANC02、乳腺癌4T1和結直腸癌CT26等腫瘤模型中與PD-L1抗體（aPD-L1）合用，顯著增強了抑制腫瘤生長和延長存活期的療效。該策略為重塑腫瘤基質屏障提高CTL浸潤增強ICIs的免疫治療效果提供了一種新方法。