兒童雙側威爾姆斯腫瘤的遺傳與表觀遺傳機制解密

揭示兒童腎癌易感性的遺傳機制

威爾姆斯腫瘤，又稱為腎母細胞瘤，是一種主要影響兒童的罕見腎癌。兒童被診斷出患有威爾姆斯腫瘤的平均年齡取決于一個或兩個腎臟是否受累。如果一側腎臟受累，通常在42-47個月時被診斷出患有單側威爾姆斯腫瘤。如果兩側腎臟受累，通常在30-33個月時被診斷出患有雙側威爾姆斯腫瘤。威爾姆斯腫瘤的大多數病例是偶然發生的。它們是在出生后通常發生的腎臟細胞中的突變結果。現在，圣裘德兒童研究醫院的科學家們已經確定了導致雙側威爾姆斯腫瘤易感性的遺傳和表觀遺傳機制。

這項研究發表在《自然通訊》上，題為“兒童腎病學協作組AREN18B5-Q患者中雙側威爾姆斯腫瘤易感性的遺傳和表觀遺傳特征”。

研究人員寫道：“雙側威爾姆斯腫瘤的同步發展表明存在潛在的（表觀）遺傳易感性。”“在這里，我們使用全外顯子或全基因組測序（n=85來自61名患者的腫瘤，與配對的血液DNA），RNA測序（n=99腫瘤）和DNA甲基化分析（n=61外周血液，n=29非患病腎臟，n=99腫瘤）評估了68名患者的這種易感性。”

當威爾姆斯腫瘤僅發生在一個腎臟時，外科醫生可以切除整個器官。但對于雙側威爾姆斯腫瘤，切除兩側腎臟將消除腎臟功能。相反，患者首先需要化療，以盡量縮小腫瘤的大小，然后進行保留器官的手術，以切除腫瘤而不切除整個腎臟。

圣裘德醫院外科系的合作通訊作者安德魯·墨菲（Andrew Murphy）博士說：“我們在圣裘德看到了很多雙側威爾姆斯腫瘤的患者，提供這些保留器官的手術，以便患者不會依賴透析并需要腎臟移植。”“這意味著我們也有幸獲得了患者組織樣本，以使我們進行這項研究，以確定不同易感模式的相對頻率。”

研究人員收集了在圣裘德接受治療以及在兒童腫瘤學協作組研究AREN18B5-Q中的雙側威爾姆斯腫瘤樣本隊列。這個隊列使研究人員能夠進行全外顯子、全基因組、RNA測序和DNA甲基化分析，以揭示與易感性有關的因素。

通過他們的分析，研究人員確定了導致患者易感雙側威爾姆斯腫瘤的主要基因組事件。這些包括在血液樣本中可檢測到的遺傳性變異，如WT1、NYNRIN、TRIM28和與BRCA相關的基因。

研究人員還發現了一種引起易感性的表觀遺傳機制。他們發現11p15.5 H19/ICR1的胚前期（在早期胚胎中形成）高甲基化使患者易感于雙側威爾姆斯腫瘤。

研究人員還發現，在患有雙側威爾姆斯腫瘤的患者的血液中，不僅僅是在腫瘤或非患病腎臟中，都存在11p15.5的高甲基化跡象。這種高甲基化特征的水平高于單側威爾姆斯腫瘤或健康個體。

合作通訊作者、圣裘德計算生物學系的Xiang Chen博士表示：“意識到同一患者的一對雙側腫瘤幾乎沒有共享體細胞突變，我們懷疑基因組使患者以不同方式易感于雙側威爾姆斯腫瘤，但需要推動研究，以全面確定它們在大規模隊列中的頻率和相互作用。”“我們需要通過整合分析來研究遺傳和胚后因素，我們現在已經徹底描述了易感事件的格局。”

圣裘德團隊的工作支持了鑲嵌病理的概念，即這些易感的遺傳或表觀遺傳異常在身體的某些細胞中發現，而在另一些細胞中則沒有。根據這一新發現，研究人員已經在探索如何將這些發現納入下一代威爾姆斯腫瘤合作團體臨床試驗的設計。

Murphy說：“我們希望一旦建立了這些數據，這些發現將成為治療反應或預后的前景生物標志物，并可以納入下一代臨床試驗。”