華人Science，Nature子刊文章：免疫細胞對癌癥免疫影響

　　密歇根大學醫學院外科、免疫學與生物學教授鄒偉平(Weiping Zou)博士主要從事腫瘤、免疫、炎癥及醫學轉化等領域的研究，在腫瘤免疫領域創立“腫瘤免疫抑制網絡學說”，在腫瘤和機體免疫的相互作用研究及其應用上取得了一系列重要成果，為人類的健康以及生命醫學的發展做出了卓越的、具有重大影響的成績。他也是國際上論文被引用次數最多的生命科學家之一。

　　密歇根大學醫學院外科、免疫學與生物學教授鄒偉平(Weiping Zou)博士主要從事腫瘤、免疫、炎癥及醫學轉化等領域的研究，在腫瘤免疫領域創立“腫瘤免疫抑制網絡學說”，在腫瘤和機體免疫的相互作用研究及其應用上取得了一系列重要成果，為人類的健康以及生命醫學的發展做出了卓越的、具有重大影響的成績。他也是國際上論文被引用次數最多的生命科學家之一。

　　近期其研究組接連在Nature Immunology，Science Immunology雜志上發文，解析了特殊疫細胞的特殊功能，及其對癌癥免疫療法的影響，從一個方面解答了為何癌癥免疫療法會出現療效個體差異的問題。

　　免疫細胞本來被訓練成為抵抗身體入侵者的一道防線，但它們也存在缺陷，因此癌癥得以發展。從T細胞研究上來說，目前科學家們主要聚焦于效應T細胞研究，其中部分原因是由于效應T細胞能夠直接調控腫瘤免疫反應的進程。

　　但是鄒教授研究組的一項成果另辟蹊徑，指出：如果問題不在于效應T細胞，而是在細胞鏈上就出現問題，那該怎么辦呢？

　　為此，研究人員分析了初始T細胞（na?ve T-cells），這是一類尚未被關注的免疫細胞，能分化成效應T細胞，發揮作用。

　　“人們沒有意識到這個問題不僅可能來自效應細胞本身，而且也可能源于初始細胞的缺陷，我們發現患有癌癥的患者中的初始細胞已經存在問題，如果初始細胞在功能上受損，那么效應細胞也不會健康”，鄒教授說。

　　目前初始T細胞在癌癥中的功能，科學家們了解的很少，而且此類細胞在腫瘤微環境中很少見——腫瘤微環境就是癌癥和免疫細胞之間的傳統戰場。

　　這項新研究發現，腫瘤新陳代謝會影響初始T細胞的活性，腫瘤細胞往往需要大量的葡萄糖，而葡萄糖的代謝會產生乳糖。乳糖對于天然T細胞的功能具有負面的租用。一旦乳糖水平過高，T細胞將會受到嚴重的損傷，甚至導致死亡。

　　現在預測癌癥免疫治療效果的研究重點都在記憶T細胞以及效應T細胞上，而這一新型的研究在提供了另外的可能。

　　鄒教授表示，“是，目前看到的是效應T細胞的問題，但必須記住，首先，初始T細胞在功能上受到腫瘤代謝的損傷”。

　　研究人員希望能通過控制細胞代謝過程修復T細胞的功能，讓這一方法能夠有助于提高癌癥免疫療法的治療效果。一些早期臨床試驗正在檢測靶向乳酸途徑的新方法。研究人員希望這可以提供一個理論結合免疫治療與調節代謝的方法。

　　鄒教授說：“當有更多的健康初始T細胞，就能有更多健康的效應T細胞，這將能克服我們用免疫療法所看到的一些耐藥性。”

　　另外一篇文章中，鄒教授研究組指出清除Treg細胞并不等于阻止了它們所有的抑制活性，當Treg細胞死亡的時候，它們不僅不會失效，而且會變得更加有抑制能力，因此細胞死亡后整個免疫抑制的機器仍在運轉。

　　Treg細胞是免疫系統中起著抑制免疫反應活性的作用。在正常情況下，T細胞能夠抵抗外界侵染，而在任務完成之后，Treg細胞則會釋放信號終止免疫反應。癌癥的免疫治療是通過提高免疫系統的活性來抵抗癌癥，而Treg抑制免疫細胞的活性則能夠限制癌癥免疫療法的效果。

　　然而，臨床試驗表明單純地清除體內的Treg細胞并沒有增強癌癥免疫療法的效果，而其中的原因而并不清楚。

　　研究人員發現Treg細胞是一柄雙刃劍，Treg細胞存活的情況下會起到免疫抑制的作用，而死亡之后則會變得更加具有抑制性。

　　這項研究則表明，當Treg細胞死亡之后，他們仍會釋放出大量的小分子代謝產物 ATP，常規情況下ATP能夠幫助機體供能，而死亡后的Treg細胞則會快速地將ATP轉化為腺嘌呤，腺嘌呤進一步靶向T細胞表明的一類受體，進而影響T細胞的正常功能。