定制新藥拯救腦病女孩

一種特制藥物似乎正在幫助一名7歲的貝敦氏癥患者。圖片來源：JULIE AFFLERBAUGH

多年來，美國科羅拉多州的一對夫婦一直在尋找為何他們活潑開朗的小女兒走路、說話和看東西越來越困難。2016年12月，Julia Vitarello和Alek Makovec得知6歲的女兒Mila Makovec幾乎可以肯定患有貝敦氏癥。這是一種遺傳性的致命神經退行性疾病。現在，Mila正在使用一種針對其特定致病DNA突變的藥物，而且似乎已經阻止了病情的發展。

近日，在美國人類遺傳學協會年度會議上，研究人員講述了這個故事，并表示在不到1年時間里，他們測序了Mila的基因組，并給她制作了一種合成的RNA分子，幫助細胞忽視她的基因缺陷，并產生所需的蛋白質。他們說，同樣的步驟可以幫助其他一些因單個基因的獨特突變而患病的人。

“這非常令人興奮。”未參與該研究的得克薩斯大學西南醫學中心基因治療研究員Steven Gray說，“對于個性化醫療如何在實踐中發揮作用，這是再好不過的例子了。”

據估計，在美國，每10萬新生兒中就有2~4人患有貝敦氏癥。患者的溶酶體，即細胞內清除廢物分子的充滿酶的囊出了問題。如果溶酶體不能正常工作，廢物就會堆積并殺死神經細胞，導致患者大腦損傷并在青春期死亡。

當Mila的醫生對其基因組的蛋白質編碼部分進行測序時，他們在一個名為CLN7的基因拷貝中發現了一個錯誤，該基因編碼了一種蛋白質，這種蛋白質可能有助于使分子穿過溶酶體的膜。CLN7的兩個拷貝（一個來自母親，一個來自父親）都要出現突變才會引起疾病，但是Mila只有來自父親的拷貝出現了缺陷。

Mila的醫生希望仔細檢查她的整個基因組，以確認其患有CLN7形式的貝敦氏癥。但很少有臨床實驗室提供這種更昂貴的分析。此外，完成這類工作的時間至少為4個月，在此期間，Mila的病情將繼續惡化。

在2017年1月的一個晚上，波士頓貝斯以色列女執事醫療中心內科醫生Cindy Lien在Facebook的一個群組中看到了一則消息：Mila家人的一個朋友發貼說Mila需要快速測序全基因組。

Lien告訴了她的丈夫、哈佛大學附屬波士頓兒童醫院神經學家和神經遺傳學家Timothy Yu，他的工作涉及對自閉癥患者的基因組測序。“讓我們幫助她。”Yu說。

1個月后，Yu的實驗室得到了Mila的全部基因組結果。從標準的分析中沒有發現新問題。但是，Yu的團隊注意到其母親的CLN7基因的非編碼部分與正常的CLN7基因序列不一致。

到4月，測試表明，一個大約有2000個堿基的DNA片段落在了那里——這是一個短的DNA序列，被稱為逆轉錄轉座子，可以在基因組周圍跳躍。當CLN7基因被轉錄成RNA時，這個額外的DNA引起了一個錯誤。因此，Mila的CLN7基因的副本產生了一種短而無用的溶酶體蛋白。

Yu決定嘗試一種叫作反義寡核苷酸的新藥。它可以與有缺陷的RNA結合，隱藏后者，并誘騙細胞產生正常的蛋白質。研究人員設計了一種能匹配Mila的CLN7突變并在其細胞中工作的反義寡核苷酸，同時找到一家公司進行生產。到2017年12月，Yu的團隊為Mila制出了一種名為“milasen”的藥物。

今年1月，美國食品藥品監督管理局批準了一項單例試驗，Yu回憶說，“我們深吸了一口氣，開始了。”研究人員在Mila的脊髓液中注入了少量的milasen，理想情況下，它會進入Mila的大腦并修復她的神經元，然后每兩周增加一次劑量。

這種藥似乎是安全的。雖然Yu團隊還沒有生化證據表明Mila的神經細胞正在制造CLN7基因的蛋白質，但是她的一些癥狀已經逐漸減輕。最明顯的變化是她現在的癲癇發作更少也更輕：曾經一天出現20到30次，持續時間長達2分鐘；現在，每天只有5到12次，持續幾秒鐘。

Mila現在已回到科羅拉多州的家，仍然看不見，不能說話，需要幫助行走。但是Yu說，在臨床測試中“她看起來很穩定”。她的媽媽注意到Mila腿部和軀干開始有了力量，可以更好地吞咽食物，并且看起來更加機敏——“對我來說是巨大的改變”。她稱，Mila“可能會有第二次生命的機會”是“難以置信的”。

Yu不知道開發這種治療需要花費多少錢，Mila將繼續每3個月接受一次治療。但是，通過Mila奇跡基金會、Yu的研究支持和波士頓兒童醫院的籌款，她的治療費用基本足夠。

Yu估計，在患有貝敦氏癥和其他遺傳性疾病的患者中，有10%到15%的人有類似的罕見突變，涉及一種被誤讀的基因，一旦被識別出來，就可以用定制的反義藥物快速鎖定。該團隊現在正致力于使用同樣的策略治療某些遺傳性神經退行性疾病。“我認為這確實開辟了一條途徑，可以應用于其他遺傳疾病。”Yu說。