小細胞肺癌免疫治療機制和研究進展

　　 小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵襲性強，生長速度快，早期易遠處轉移的神經內分泌腫瘤，約占肺癌患者10%~15%。雖然一線化療對80%SCLC患者有效，但終將出現疾病進展，二線治療后暫無指南推薦的標準治療藥物。免疫治療是依靠腫瘤患者自身免疫系統清除腫瘤細胞。此研究機制給SCLC患者帶來了希望，本文將對SCLC免疫治療機制、最新臨床試驗結果及免疫治療的不足之處加以綜述。

　　SCLC免疫治療的機制

　　有研究表明，機體免疫系統可以識別和清除腫瘤細胞，此為腫瘤免疫治療的理論基礎。腫瘤抗原蛋白借助樹突細胞的攝取和呈遞，激活T細胞，從而殺傷腫瘤細胞。腫瘤細胞還可以利用保護正常組織免受炎癥反應傷害的免疫檢測通路（如PD-1通路）逃避免疫系統攻擊。因此抵抗免疫逃逸系統的思維方式可能會開啟腫瘤免疫治療的新篇章。

　　SCLC存在免疫原性，臨床患者常伴發與原發腫瘤或轉移病灶無直接關系的癥狀或體征，例如Lambert-Eaton綜合征，發生機制主要是表達于SCLC腫瘤細胞表面和正常神經細胞表面的相同抗原產生的特異性免疫反應所致。

　　SCLC存在免疫原性的另一證據是免疫活性與患者預后存在相關性。例如，腫瘤細胞浸潤CD45+T細胞數目越多，SCLC患者的生存期越長。最新數據顯示，肺癌突變負荷越大，對抑制PD-1通路的免疫治療藥物敏感性越高。而SCLC具有高突變負荷的特征，因此PD-1通路抑制劑可能成為SCLC的有效治療方法。

　　免疫治療

　　免疫治療是指借助腫瘤細胞免疫原性激發宿主對腫瘤抗原產生免疫應答，以殺傷腫瘤細胞。由于免疫治療一旦起效療效持久，且不良反應相對少等特點，倍受臨床關注。現階段CTLA-4與PD-1/PD-L1是研究較為火熱的2個免疫靶點。

　　2.1抗CTLA-4免疫治療

　　CTLA-4是一種表達于T細胞表面的跨膜蛋白受體，在T細胞激活的早期發揮免疫調節作用。代表性藥物為依匹單抗。已證實依匹單抗可明顯延長中晚期黑色素瘤患者的總生存，且對于依匹單抗的研究正逐漸向SCLC免疫治療領域發展。基于某種化療藥物能夠增加依匹單抗活性的臨床前研究結果，一項Ⅱ期臨床試驗，在紫杉醇+卡鉑基礎上加用依匹單抗治療晚期肺癌患者療效及安全性的結果顯示，針對SCLC亞組，其結果是單用化療、化療與依匹單抗分時段及同步3組免疫相關的無進展生存期（irPFS）分別是5.3個月、6.4個月和5.7個月；中位生存時間（mOS）分別是9.9個月、12.9個月、9.1個月；中位無進展生存期（mPFS）分別是5.2個月、5.2個月、3.9個月。3組的irPFS、mPFS、mOS均無統計學差異。因此，化療的基礎上加用依匹單抗并未延長患者的無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。此研究的局限性在于紫杉類+卡鉑方案并不是SCLC患者傳統的標準治療方案，因此在此方案基礎上加用依匹單抗臨床實用價值有限。同時3組治療期間不良事件的發生率，加用依匹單抗組均高于單用化療組。較為突出的不良事件包括腹瀉、口腔炎、肺炎、寒顫、皮膚瘙癢、皮疹等。結論是化療基礎上加用依匹單抗不但未改善總生存，還增加了不良反應。

　　2017年5月結束的一項隨機Ⅲ期臨床試驗結果顯示，依匹單抗+化療組（依托鉑苷/鉑類）與化療+安慰劑（對照組）mOS分別為11個月和10.9個月；mPFS分別為4.6個月和4.4個月。依匹單抗+化療聯合組與對照組發生嚴重不良事件的比例分別為316/562（56.23%）和278/562（49.55%）。其中粒缺性發熱、垂體炎、甲亢、甲減、惡心嘔吐、腹瀉、結腸炎的發生率明顯高于對照組；另外發生藥物所致肝損傷、肺炎、敗血癥、急性腎衰竭、肺栓塞、皮疹的例數依匹單抗聯合治療組亦較高。治療相關的停藥的比率，2組分別為18%和2%。且聯合治療組中有5例發生治療相關的死亡，2例死于結腸炎，2例死于敗血癥，1例死于肝毒性；對照組治療相關的死亡有2例，1例死于敗血癥，1例死于重度骨髓抑制。結論是對于新診斷的廣泛期SCLC患者在依托鉑苷聯合鉑類化療的基礎上加用依匹單抗未能延長患者的總生存，卻增加了免疫藥物相關不良反應及死亡風險。

　　依匹單抗聯合其他治療方法，包括依托鉑苷/卡鉑、放療、納武單抗等的臨床研究都在進行中（表1）。一項依匹單抗聯合依托鉑苷+卡鉑治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床研究，暫入組42例患者，38例可進行有效性評估，6/38例通過RECIST評估標準達到1年的無進展生存時間。mPFS、irPFS、mOS分別為6.7個月、7.3個月、17個月。根據RECIST評估標準和免疫相關評估標準，21/29例（72.4%）存在客觀療效，28/33例（84.8%）存在免疫相關的客觀反應。35/39（89.7%）例存在至少一種以上的3級不良反應，27例（69.2%）與依匹單抗相關。出現神經系統不良事件的患者有19例（49%），其中有4例（10%）患者程度為5級，并有3例（8%）與應用依匹單抗有關，1例患者伴有嚴重頭痛癥狀，已證實此患者頭痛癥狀與預防性顱腦照射無關，因此推測引起頭痛的原因很可能與依匹單抗所致的中樞神經損傷有關。其他發生率較高的與免疫治療相關的不良事件包括腹瀉（72%）和皮疹（51%）。共發生5例（13%）與依匹單抗藥物相關的死亡事件，2例患者是由于治療期間出現的心臟原因和粒細胞減少性膿毒癥，另外3例是在治療結束4~5個月分別出現了肺炎，自身免疫性腦炎及膿毒癥。結論是患者的mOS（17個月）高于近期其他臨床試驗數據報道結果（14個月），但此研究入組患者數量較少，還需Ⅲ期臨床試驗予以研究證實。對于某亞組的晚期SCLC患者可能會獲益于依匹單抗聯合依托鉑苷/卡鉑治療方案，因此需要尋找新型的Biomarker挑選更適合免疫治療的優勢人群。

　　2.2抗PD-1/PD-L1治療

　　表達于T細胞表面的共抑制受體PD-1與PD-L1，在腫瘤細胞侵襲宿主免疫系統中起到重要作用。臨床前研究顯示，PD-1/PD-L1高表達的腫瘤細胞可產生免疫逃逸，進而實現腫瘤局部浸潤及遠處轉移，并與腫瘤患者病情的控制和治療結果有關。

　　一些抗PD-1/PD-L1治療SCLC患者的研究已獲得了較好效果。有關PD-1抑制劑納武單抗的臨床試驗CheckMate 032顯示超過一半的患者既往接受過2種或2種以上化療方案，但1年的總生存率（納武單抗3 mg/kg單藥組和納武單抗1 mg/kg+依匹單抗3 mg/kg組）與以往二線治療（拓撲替康或氨柔比星）數據相比基本一致。大部分的治療相關不良反應為輕度到中度，低于臨床試驗報道的拓撲替康或氨柔比星治療所致不良反應發生率。其中納武單抗3 mg/kg單藥組、納武單抗1 mg/kg+依匹單抗3mg/kg組、納武單抗3 mg/kg+依匹單抗1 mg/kg組、納武單抗1mg/kg+依匹單抗1 mg/kg組發生3/4級不良事件的例數分別是13/98（13%）、18/61（30%）、10/54（19%）、0/3（0%）。在納武單抗1 mg/kg+依匹單抗mg/kg組有2例患者死于治療相關不良反應（包括重癥肌無力和腎功能衰竭）；而納武單抗3 mg/kg+依匹單抗1 mg/kg組有1例患者死于治療相關肺炎。此研究中SCLC患者不良反應的發生率似乎高于其他惡性腫瘤，可能與SCLC患者存在副瘤綜合癥相關。既往研究結果顯示，出現免疫相關不良反應越明顯，預示著可能會有較好的治療效果。因此SCLC患者是否存在某一優勢人群，會產生免疫治療最佳療效。此研究納入的患者并沒有考慮到一線方案的療效，若對不同療效亞組進行分析，可能會有新的發現。且此研究患者的療效是相比于二線化療方案（拓撲替康或氨柔比星），而臨床中常用的二線治療以環磷酰胺+表柔比星+長春新堿三藥聯合方案較多，且臨床中隨著用藥規范及輔助用藥的保駕護航，化療相關的死亡風險亦已降低至接近為零。因此抗PD-1/PD-L1治療SCLC還需要更多Ⅲ期試驗支持。

　　一項頭對頭比較納武單抗和化療（拓撲替康或氨柔比星）的隨機、開放、Ⅲ期臨床研究（Check-Mate331），共招幕局部或晚期一線接受以鉑類為基礎化療方案進展的SCLC患者568名，研究數據將于2018年3月初步完成統計，此研究結果對于SCLC未來選擇二線治療方案將會有一定的影響。而一項隨機、開放、Ⅱ期臨床研究（STIMUL）比較傳統放化療治療后序貫納武單抗+依匹單抗與單用放化療治療局限期SCLC患者有效性及毒性反應的差異，計劃于2019年10月結束數據采集。此研究結果可能對于SCLC提高5年生存率帶來新希望。目前廣泛期SCLC患者在一線含鉑雙藥聯合化療結束后，穩定期除了選擇中藥作為維持性治療外，目前尚無標準治療方案可供選擇。一項隨機多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗正在對晚期SCLC一線以鉑類藥物為基礎治療后的患者進行研究，比較應用納武單抗，納武單抗+依匹單抗以及安慰劑作為維持性治療時3組的OS與PFS差異。進而解決SCLC維持性治療方案選擇問題。針對PD-1靶點的另一個免疫抑制劑帕姆單抗的臨床試驗CheckMate 028旨在研究對于一線治療失敗的PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者帕姆單抗的有效性和安全性，療效結果顯示與既往拓撲替康的反應率（7%~24%）相比，帕姆單抗是33.3%，且療效的維持時間更長。藥物不良反應與其他實體腫瘤相似。此研究結果預示著對于多線治療失敗的SCLC患者，帕姆單抗可能會改變PD-L1陽性的亞組患者的治療現狀。而正在進行的針對復發耐藥SCLC的另一項隨機、開放的Ⅱ期研究，其意義在于研究帕姆單抗可否延長拓撲替康作為標準二線方案治療的PFS，若結果為肯定，則SCLC患者增加了二線治療藥物的選擇。

　　PD-L1除了作為PD-1配體實現腫瘤免疫逃逸，還可作為受體與T細胞表面的CD80分子結合，傳遞免疫抑制信號。因此阻斷PD-L1可以移除免疫抑制信號，并刺激機體抗腫瘤系統。

　　討論

　　肺癌的治療已從化療時代、靶向治療時代，逐漸邁向Check-point抑制劑時代。大量臨床試驗正在探索免疫抑制劑在SCLC患者治療過程中的臨床價值，由于SCLC二線后暫無標準治療方案可以選擇，因此免疫治療可能成為目前臨床具有前景和挑戰性的新方法，現已有臨床試驗證實免疫治療療效不劣于非標準的化療方案，但在標準化療方案的基礎上加用免疫治療尚無確切數據證實有臨床獲益，與此同時卻增加了臨床不良事件發生率及治療相關死亡風險。且試驗入組患者例數較少的情況下，已出現較多患者死亡，因此引發對免疫治療方法的深思。首先分析SCLC免疫治療療效低于其他惡性腫瘤，一方面可能由于SCLC本身惡性程度高，腫瘤異質性強等特點，腫瘤細胞內存在尚未被發現的其他特殊的免疫治療重要靶點；另一方面，SCLC倍增時間短，進展迅速，而免疫治療起效時間相對較長，免疫治療尚未達到最大獲益時，SCLC可能已發生病情進展及遠處轉移。最新的研究數據得出納武單抗單藥或聯合依匹單抗治療腫瘤突變負荷（TMB）高的SCLC客觀反應率和總生存優于TMB平均值或低值的SCLC人群。分析其原因可能是由于SCLC患者TMB高，而TMB高會產生較多的新抗體，更適合接受免疫治療。因此需要找到更優的Biomarker，如PD-L1、TMB等指導臨床治療，并期待SCLC治療領域不久將翻開新的篇章。