抗組胺藥物可改善癌癥患者免疫治療效果

自10年前第一批檢查點抑制劑藥物被用于治療癌癥以來，研究人員一直致力于使它們更有效。11月25日，刊登于《癌癥細胞》的一份研究報告稱，非處方類第二代抗組胺藥似乎可以改善不同類型癌癥的患者接受抗PD -1/PD-L1（抗腫瘤免疫檢查點抑制劑）治療的結果。

“我們相信，如果在前臨床研究中得到驗證，該發現可能對臨床實踐產生影響。”論文通訊作者、美國得克薩斯大學安德森癌癥中心分子和細胞腫瘤學系教授兼臨時主任余棣華（音譯）說，“例如，我們的研究表明，在接受免疫治療之前，檢測患者血漿組織的胺水平可以幫助醫生判斷患者能否從抗組胺治療中受益。”

研究人員觀察了40種常見藥物對檢查點抑制劑療效的影響后得出了這一結論。這些藥物包括抗酸劑和消炎藥等非處方藥，以及抗生素和類固醇等處方藥。當研究人員查看患者的健康電子記錄時，他們發現接受免疫治療的患者服用 H1抗組胺劑與總體生存率提高顯著相關。

第二代H1抗組胺藥包括西替利嗪（仙特明）、氯雷他定（克敏定）以及非索非那定（阿利格拉）。這些藥物可以阻斷免疫細胞釋放的組胺代謝物，被廣泛用于癌癥治療，不僅可以緩解過敏癥狀，還可以防止惡心和嘔吐。但組胺的作用以前并沒有與癌癥治療結果直接聯系。

與此同時，研究人員注意到，一些“熱腫瘤”患者——即那些細胞毒性T細胞浸潤率高的患者——通常被認為對免疫療法反應良好，但生存率卻非常低。為了解是什么使這些腫瘤不同，研究人員對患者樣本進行了整體基因表達分析。

“我們發現，組胺受體1 （HRH1）被認為是‘熱腫瘤’與不良臨床結果密切相關的熱門對象之一。”論文共同第一作者肖毅（音譯）說。他是分子和細胞腫瘤學系講師，也是余棣華實驗室成員。

由于H1抗組胺藥能特異性阻斷組胺與HRH1的結合，研究人員將上述發現與小鼠實驗結果聯系起來，指出癌癥分泌和過敏反應釋放的組胺，以及巨噬細胞中HRH1的高表達，抑制了細胞毒性T細胞的激活，并賦予免疫治療耐藥性，而抗組胺藥物部分挽救了所有表型小鼠。

研究人員還測量了接受抗PD-1免疫治療患者的治療前血漿組胺水平。與血漿組胺水平較低的患者相比，高水平組胺與抗PD-1免疫治療的不良反應顯著相關，這證實了小鼠實驗的發現。

“我們驚奇地發現，與正常細胞相比，我們測試的幾乎所有癌細胞都顯著增加了組胺的分泌。”肖毅說，“我們知道過敏反應會釋放大量組胺，但沒想到對抗腫瘤免疫有如此驚人的抑制作用。”

不過，該研究的一個局限性是，它只關注巨噬細胞表達的HRH1的功能，沒有關注HRH1在其他免疫和非免疫細胞中的功能。研究人員表示，組胺也可能對巨噬細胞表型和活性有更廣泛影響。這是他們未來可能探索的方向之一。

研究人員還指出，為癌癥患者選擇正確的抗組胺藥物至關重要。這項研究表明，與第一代非選擇性H1抗組胺藥物相比，只有專門針對HRH1的第二代H1抗組胺藥物才能改善療效。

“每年有數千萬人會出現過敏。但是過敏如何影響癌癥的發展和治療還沒有得到很好的研究。”余棣華說，“該研究只揭示了冰山一角，我們將繼續探索這兩種疾病之間的關系。”

相關論文信息：Cancer Cell, Li and Xiao et al.：The allergy mediator histamine confers immunotherapy resistance in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor 1

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00602-4