更年期早還是晚，這些基因說了算

　　兩項對10萬多名女性進行的研究揭示了一組基因，它們有助于調節一個人何時進入更年期，從而調節其生育期的長度。其中一些基因還可能影響她們患癌癥的風險。相關論文發表于9月11日的《自然》和8月27日的《自然-遺傳學》。

　　人類輸卵管孕育著一顆卵子。圖片來源：Clouds Hill Imaging Ltd/Science Photo Library

　　不同女性的更年期年齡差異很大，人們已經知道其受環境和遺傳因素的影響。研究人員希望上述基因目錄能有助開發治療不孕癥，以及預測一個人何時進入更年期的方法。

　　鑒定導致更年期提前的基因的研究大多尋找人群中常見的遺傳變異，而新研究則專注于罕見的DNA序列，后者可能比常見序列對卵巢衰老的影響更大。

　　未參與這項工作的英國牛津大學遺傳學家Anne Goriely說：“它們很少見，但通常是有影響的。新的治療方法和概念上的進步往往來自這些罕見突變。”

　　尋找罕見的基因突變需要大量人群的數據。為了獲得這些數據，英國埃克塞特大學醫學院遺傳學家Anna Murray和同事依賴于英國生物銀行。這是一個龐大的生物醫學數據集，包括DNA序列數據以及參與者的生活方式和健康信息。

　　研究人員專注于蛋白質編碼DNA，發現了9種與更年期年齡相關的基因突變。其中5個基因之前并沒有發現與卵巢衰老有關。

　　例如，攜帶ZNF518A基因突變的女性與沒有這種基因的女性相比，更有可能推遲月經來潮，過早絕經。結果是她們的生育期平均縮短了6年多。

　　一個可能引發更年期提前的因素是一個人卵子中DNA突變的積累。這種突變可以觸發卵子DNA修復，也可以導致卵子自毀。Murray說：“卵子對DNA損傷的反應是決定卵子數量的關鍵。而卵子數量決定了一位女性的生育可持續年限。”

　　突變也會增加癌癥的風險。研究團隊發現的4種基因突變不僅與更年期提前有關，還與癌癥的高風險有關。

　　為了研究DNA突變的積累與卵巢衰老之間的關系，Murray和同事分析了8000多個基因“三聯體”的基因序列，即母親、父親和孩子的基因序列。

　　研究團隊發現，攜帶與更年期提前有關的常見DNA突變的女性，更有可能將卵子中出現的突變傳遞給后代。

　　Murray表示，這一發現支持了DNA損傷與卵巢衰老有關的觀點。但是，當研究團隊試圖使用來自不同生物庫的數據重復他們的實驗時，結果不再具有統計學意義。

　　發表于《自然》的論文作者之一、冰島雷克雅未克生物制藥公司deCODE Genetics首席執行官Kári Stefánsson說，盡管如此，探索更年期年齡和癌癥之間的可能聯系還是很重要的。“我們把注意力集中在尋找一種方法處理像更年期提前這樣的疾病，以及它對生物學的影響。”

　　在發表于《自然-遺傳學》的研究中，Stefánsson和同事尋找與更年期提前有關的基因突變，重點關注那些只有在女性DNA的兩個拷貝中都存在時才具有這種效應的突變。研究發現了更年期年齡和CCDC201基因之間的聯系，該基因只在未成熟的卵細胞中活躍。攜帶CCDC201基因突變的女性平均提前9年絕經。

　　Goriely說，這種效應的大范圍和CCDC201活性的特異性表明，該基因可能被證明是預防或治療某些不孕癥的有用靶點。相關干預措施必須精心設計，以避免增加卵子將過量受損DNA傳遞給后代的風險。

　　“一個人不會死于不孕癥，但對許多患有不孕癥的女性來說，這確實是一場災難。”Goriely說，“我們應該做些什么。”

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07931-x

　　https://doi.org/10.1038/s41588-024-01885-6