不孕癥、更年期提前可能是基因突變的表現

　　來自圣路易斯華盛頓大學醫學院的一項新研究確定了一種特定基因在生育過程中先前未知的作用。當在果蠅、線蟲、斑馬魚和小鼠體內確實該基因時，這些動物就會不孕或早早失去生育能力，但在其他方面卻顯得很健康。研究人員分析了人類的基因數據，發現這種基因的突變與早期更年期之間存在關聯。這項研究發表在8月28日的《Science Advances》雜志上。

　　人類的該基因版本被稱為核膜膜蛋白1（NEMP1），目前還沒有得到廣泛的研究。在動物中，相同基因的突變與青蛙眼睛發育受損有關。

　　做出這一新發現的研究人員本來沒打算研究生育能力。啟初，他們利用基因技術在果蠅早期胚胎中尋找與眼睛發育有關的基因。

　　“我們阻斷了一些基因的表達，但果蠅的眼睛看起來很好，”通訊作者Helen McNeill教授說。“動物看起來也很健康，于是我們開始想辦法弄清楚這些動物還有什么問題。令我驚訝的是，它們完全沒有生育能力，它們的生殖器官有很大缺陷。”

　　盡管在物種上有所不同，但當缺少這個基因時，雄性和雌性都有生育問題。研究人員發現，在雌性動物身上，包含卵細胞核的包膜看起來像一個松軟的氣球。

　　“這種基因在全身都有表達，但我們在其他細胞的細胞核中沒有看到這種松軟的氣球結構，”McNeill說。“這是一個暗示，我們偶然發現了一個基因，它對生育有著特殊的作用。我們首先在果蠅身上看到了這種影響，但我們知道這些蛋白質在不同物種間是共享的。與一群出色的合作者一起，我們也在線蟲、斑馬魚和小鼠身上敲除了這個基因。令人興奮的是，這種存在于全身許多細胞中的蛋白質在生育過程中具有如此特殊的作用。我們自然開始懷疑它對人也有作用。”

　　為了研究這種氣球狀的核膜，研究人員使用了原子力顯微鏡的技術，將一根針扎進細胞，首先穿透外膜，然后穿透核膜。穿透薄膜所需的力的大小給科學家提供了一個測量薄膜硬度的方法。當外膜硬度正常時，細胞核的膜要柔軟得多。

　　McNeill說：“有意思的是，卵子核膜的硬度是否對人類的生育能力也很重要。我們知道這個基因中有一些變異與早期更年期有關。當我們在小鼠身上研究這種缺陷時，我們發現它們的卵巢已經失去了它們與生俱來的卵細胞庫，而這些細胞決定了一生的生育能力。因此，這一發現為這種基因突變的女性絕經期提前提供了一個潛在的解釋。當失去卵庫存后，就進入了更年期。”

　　McNeill和同事們懷疑核膜必須在柔韌度上足以讓它們的染色體能像為了生殖一樣排列，但又足夠堅硬以保護它們不受卵巢壓力環境的影響之間找到平衡點。隨著年齡的增長，卵巢產生膠原鏈，有可能增加胚胎卵巢機械應力。

　　McNeill說：“一個更軟的核，也許導致它無法應對這種環境。這可能是觸發卵子死亡的線索。我們還不知道，但我們正在計劃研究以解決這個問題。”

　　McNeill說，在這些研究過程中，他們只發現了缺少這種特定基因的小鼠的另一個問題：它們貧血，即缺乏紅細胞。

　　“正常成人紅細胞缺乏細胞核，”McNeill說。“有一個階段，當骨髓中的紅細胞發育時，核膜必須凝結并被排出體外。這些小鼠體內的紅血球沒有正常工作。由于核膜松軟，我們認為年輕紅細胞在另一種機械壓力下無法存活。”

　　研究人員希望調查有生育問題的女性是否有NEMP1基因突變。為了幫助確定這種聯系是否是因果關系，他們利用CRISPR基因編輯技術，開發出了人類胚胎干細胞，這些干細胞被賦予了基因數據庫中與不育相關的NEMP1基因突變。

　　“我們可以引導這些干細胞變成卵子，看看這些突變對核膜有什么影響，”McNeill說。“有可能有一些非常健康的女性，她們缺乏NEMP蛋白。如果這被證明是導致不孕癥的原因，至少這一知識可以提供一個解釋。如果結果證明缺乏NEMP的女性是不育的，那么在我們開始詢問是否有修復這些突變的方法之前，必須做更多的研究——例如，恢復NEMP，或者找到其他支持核膜硬化的方法。”