柳葉刀：基因檢測終于將放療也帶入了精準醫療時代

　　癌癥治療目前正在逐漸進入一個“精準”的時代，基因檢測、免疫治療的研究層出不窮。但是精準治療的概念卻很少體現在傳統的治療手段比如說放療上，我們對放療的印象總是“無差別攻擊”，認為放療“弊大于利”的人也不在少數。

　　但其實早在2004年，來自瑞士的Jacques Bernier博士和他的同事在《自然癌癥綜述》（《Nature Review Cancer》）雜志上發表文章，他們認為“放射腫瘤學的發展現在正處在一個轉折點上，我們需要改善技術，用分子生物學和遺傳學的眼光來看待，更準確地去‘瞄準目標’。”[1]

　　十幾年后的今天，一群來自莫菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）的科學家在《柳葉刀 腫瘤學》雜志上發表了研究，他們開發了一種新的基因組學模型，可以讓放療也變得“個性化”[2]。

　　在前期，研究的通訊作者Javier F. Torres-Roca博士帶領一組研究人員開發了一個基于基因的放射敏感度指數（RSI），首先要對10個特殊基因（AR，c-Jun， STAT1，PKC-beta，RelA，cABL，SUMO1，PAK2，HDAC1，和IRF1）的表達水平進行檢測，然后通過數學公式得到一個值，代表腫瘤對放療的敏感度。

　　研究人員在直腸癌、食道癌、乳腺癌、頭頸癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌和轉移性結直腸癌患者體內進行了驗證。他們發現，果然RSI高的患者放療效果明顯較好。因此，研究人員確定，他們下一步的工作就是用這個結果再推導出可以量化“放射治療效果”的模型。

　　研究人員利用RSI值、線性二次數學模型以及標準放療劑量和樣本中每個患者接受放療的時間和劑量推導出了以基因組為基礎的放療劑量調整模型（A genome-based model for adjusting radiotherapy dose，GARD），它可以預測放射療法的療效，并指導放射劑量以匹配個體的腫瘤放射敏感性。GARD的值越高，放療的療效則越好。

　　他們從TCC樣本庫（Total Cancer Care protocol）中調用了來自20個腫瘤位點的8271個臨床樣本，TCC樣本庫是從2006年開始收錄在各個機構接受治療的每名癌癥患者的腫瘤樣本和臨床治療的各種數據，除了莫菲特癌癥中心，還有17家機構共同參與。他們利用這些數據計算出了每個患者的GARD值，發現它們分布在1.66-172.4之間，這個范圍是非常廣泛的。

　　8271個樣本中，接受的放療劑量分別為45Gy（2517人），60Gy（4877人）和70Gy及以上（877人）。根據這個劑量由低到高的人數和比例，研究人員將GARD值也分為了三個相應的“檔次”，低檔為0-30.40；中檔為30.41-89.40；高檔為89.41-100（GARD值超過100的有9人，歸類在高檔）。

　　但是他們發現，這兩組“分檔”并沒有完全的對應起來，數據顯示，在放射劑量為45的小組里，患者的GARD值從3.03-56.34；劑量為60的小組里，GARD值為1.66-122.38，；在劑量為70的小組里，GARD值從9.73-172.4。這個結果提醒我們，放療的效果是因人而異的，高的劑量不代表好的療效，“中庸”的劑量或許對人體傷害小，但也不一定能帶來好的治療效果，成為最優選擇。

　　而且不同類型癌癥的GARD值范圍也是不同的，例如，神經膠質瘤是很抗輻射的一類腫瘤，它占據了最低的GARD值，而宮頸癌和頭頸癌則對放療敏感度很高，相應的GARD值也很高。所以這也說明了，單純使用RSI指數不能完整地代表治療效果，我們需要結合腫瘤類型和基因檢測的手段，也就是使用GARD指數，才能確定合適患者個人的放療劑量。

　　期間，研究人員利用5個來自不同機構的臨床腫瘤隊列（Erasmus乳腺癌隊列，263人；Karolinska 乳腺癌隊列，77人；莫菲特肺癌隊列，60人；莫菲特胰腺癌隊列，40人和癌癥基因圖譜（The Cancer Genome Atlas，TGCA）膠質母細胞瘤隊列，98人）的數據對GARD模型進行了驗證，通過多變量Cox模型的分析，他們確定GARD值與臨床結果是獨立相關的，GARD模型可以用來作為對放療效果的預測。

　　他們還對五組數據中的一組，來自Erasmus的263名乳腺癌患者進行了放療后的追蹤，統計了他們5年無轉移生存期的情況。在這部分患者中，GARD值大于等于38.9的屬于高GARD值人群，小于的屬于低GARD值人群，追蹤結果說明，高GARD值人群的放療效果的確更好，同樣的時間內，患者的存活率相對較高。

　　Torres-Roca博士說，“我們在研究中看到，即使是同一種癌癥，不同的患者的GARD值也是有很大差異的，這告訴我們，他們對放療的敏感度存在差異，這表明了我們過去的放射療法是有很大的改進空間和個性化空間的。”

　　對于這個研究成果，莫菲特癌癥中心放射腫瘤學部門的主任Louis B. Harrison給予了很高的評價。他認為，GARD模型是首次將基因檢測與放療劑量聯系在一起，為研究人員和醫生提供了一種安全可行的方法將放射腫瘤學“變得精準”。

　　今年的早些時候，就有研究人員將化療與基因檢測相結合（究竟要不要化療？基因檢測正在悄然改變癌癥診療流程丨奇點實力派）。現在，“癌癥傳統治療兩大巨頭”的另外一個，放療，也開始借助基因檢測來改變自己了。我們可以預見到，未來在癌癥的治療中，我們或許可以先通過基因檢測來預測治療方案的成效如何，再從中選擇療效好、傷害小的方案，更好地實現癌癥治療的“個性化”。