浙江大學Science子刊發表免疫新成果

　　來自浙江大學、Baylor醫學院的研究人員證實，PPM1A通過直接使得MAVS和TBK1去磷酸化，沉默了胞質內RNA感知信號及抗病毒防御。這一研究發現發布在7月1日的Science Advances雜志上。

　　浙江大學的徐平龍（Pinglong Xu）教授與馮新華（Xin-Hua Feng）教授是這篇論文的共同通訊作者。

　　徐平龍教授的主要研究方向為腫瘤免疫和轉移的信號調控，先天抗病毒免疫。2014年，徐平龍教授和加州大學舊金山分校的Rik Derynck教授合作，證實先天抗病毒宿主防御通過IRF3介導抑制Smad信號削弱了TGF-β的功能。這一研究發現發表在12月18日的 Molecular cell雜志上。

　　馮新華教授近年在細胞信號和相關的蛋白質修飾領域取得了一系列國際同行認可得的成績。例如，2013年，馮教授領導浙江大學的研究人員證實，鋅指蛋 白451（ZNF451）作為Smad3/4的轉錄輔阻遏物負向調控了轉化生長因子β（TGF-β）信號通路。這一研究發現發表在JBC上。2014年，馮新華教授與Baylor醫學院的林俠博士合作，證實通過胞質磷酸酶PPM1H可特異性地控制BMP信號以及間充質干細胞分化。這研究發現發表在Cell Research雜志上。

　　天然免疫系統是生物在長期進化中逐漸形成的，具有廣泛特異性，是抵御外來侵襲的第一道防 線。天然免疫系統可以通過一類模式識別受體（PRR）識別病原體相關模式分子（PAMP），進而啟動天然免疫實現細胞吞噬、系列炎癥細胞因子及趨化因子的 合成和分泌，上調抗原遞呈細胞表面共刺激分子的表達，誘導T細胞或B淋巴細胞向效應T或B細胞分化，最終強化獲得性免疫。與此同時，宿主細胞通過多種方式 負調節天然免疫反應的信號通路，以保證信號傳導的平衡，從而防止過度免疫反應對宿主細胞造成損傷。

　　線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）作為一種接頭蛋白在調節宿主天然免疫信號通路中扮演重要角色。在抗RNA病毒天 然免疫中，Toll樣受體（TLR）和RIG-I受體（RLR）等細胞模式識別受體識別入侵的RNA病毒病原體并將信號傳遞給MAVS，從而招募 TBK1/ IKKε形成復合體，進而激活IRF3或NF-КB等天然免疫相關信號通路并誘導干擾素表達，誘發細胞內抗感染天然免疫反應。然而，當前對于嚴密控制 MAVS介導TBK1/IKKε激活的確切機制仍不是很清楚。

　　在這篇文章中研究人員報告稱，依賴于它的催化能力，蛋白磷酸酶PPM1A（也稱作PP2Cα)抑制了RLR-IRF3信號軸，沉默了胞質RNA感知 信號。他們證實PPM1A是TBK1/IKKε復合物的一個內在伴侶蛋白，靶向MAVS和TBK1/IKKε介導了它們去磷酸化，由此破壞了MAVS驅動 的信號復合物形成。與之相反，高水平的MAVS可以解離TBK1/PPM1A復合物，消除PPM1A介導的抑制。在人類胚腎293細胞和小鼠原代巨噬細胞 中通過基因刪除導致PPM1A喪失可強有力地增強抗病毒反應。因此，Ppm1a?/?小鼠能夠抵抗RNA病毒攻擊，表達PPM1A的轉基因斑馬魚顯示 RNA病毒易感性顯著增高。

　　這些研究結果確定了PPM1A是MAVS第一個已知的磷酸酶，并在整體動物水平上闡明了PPM1A在抗病毒免疫中發揮的生理功能。