研究發現可促進缺血性心血管疾病血管再生的小分子抑制劑

心肌梗死和外周動脈疾病的核心病理特征是動脈閉塞引起的組織缺血，進而導致患者殘疾或死亡。轉錄因子BACH1?(BTB and CNC homolog 1)?是堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族的成員，能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路來抑制血管新生。前期研究發現，抑制BACH1或成為治療缺血性心血管疾病的全新途徑。但目前缺乏直接作用于BACH1的小分子抑制劑，且常用的通過BACH1上游因子來調控BACH1表達的方法存在較大的副作用風險。

近日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員王秀杰團隊與復旦大學教授孟丹團隊合作，鑒定出一種通過靶向抑制轉錄因子BACH1促進血管再生的小分子化合物BI003，為心肌梗死和外周缺血性疾病的治療提供了新策略，具有良好的臨床轉化潛力。

研究人員基于BACH1蛋白的三維結構進行小分子化合物虛擬篩選，鑒定出一種可直接作用于BACH1的新型小分子抑制劑BI033。BI033能夠特異性地錨定于BACH1蛋白中BTB結構域的第91位丙氨酸位點，通過抑制BACH1蛋白的轉錄活性，促進BACH1下游抗氧化應激基因HMOX1和血管內皮生長因子VEGFA等血管新生相關基因的表達。進一步的機制研究表明，BI033既能減少BACH1在促血管新生相關基因啟動子區域的結合，又能夠促進與BACH1存在競爭性結合關系的轉錄因子NRF2的表達及其在促血管新生相關基因啟動子區域的結合，從而促進血管新生。平行比較的結果顯示，BI033促進VEFGA表達的能力顯著優于NRF2的激活劑。此外，BI033還可以抑制BACH1與組蛋白去乙酰化酶HDAC1的結合，從而提升BACH1下游靶基因的H3K27ac修飾水平，進一步促進促血管新生相關基因的轉錄。

動物實驗表明，BI033處理能顯著改善心肌梗死模型小鼠的左心室射血分數，減少梗死區的瘢痕面積，增加梗死邊界區的血管密度。在小鼠下肢缺血模型中，BI033處理也顯著增強了缺血下肢的血流灌注，增加了缺血組織邊界區的血管密度。由于在設計之初就盡量降低小分子在細胞膜穿透性、藥物代謝特性、藥物致毒性等方面的風險因素，BI033在人臍靜脈內皮細胞中表現出比陽性對照分子更低的細胞毒性，在小鼠體內的急毒測試中也未見任何不良反應或負面效果。

相關研究成果以A BACH1 Inhibitor Ameliorates Myocardial Infarction and Limb Ischemia in Mice為題，發表在《分子治療》（Molecular Therapy）上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國博士后基金和上海市優秀學術帶頭人項目等的支持。

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