研究揭示APOE4加劇α突觸核蛋白病變

　　科學家們已經確定了神經退行性疾病的幾種遺傳風險因素。在這些遺傳風險因素中，載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（APOE4）是導致遲發性阿爾茨海默病的最強遺傳危險因素，主要是通過驅動淀粉樣β病理引起的。最近，人們還發現APOE4是路易體癡呆（Lewy body dementia, LBD）的一種遺傳風險因素。APOE4如何驅動路易體癡呆發病風險以及它是否對α-突觸核蛋白病理學有直接影響尚不清楚。

　　在一項新的研究中，來自美國梅奧診所的研究人員在小鼠模型和帕金森病患者中研究了APOE4是否會影響α-突觸核蛋白病理。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“APOE4 exacerbates α-synuclein pathology and related toxicity independent of amyloid”。

在帕金森病患者的大腦黑質（Substantia nigra）區域中，對α-突觸核蛋白的免疫組化分析顯示對神經內路易氏體的陽性染色（棕色），圖片來自Wikipedia。

　　在表達APOE2 、APOE3或APOE4的人APOE靶向替換小鼠中使用腺相關病毒（AAV）遞送α-突觸核蛋白（α-synuclein）基因，培育出突觸核蛋白病（synucleinopathy，即α-突觸核蛋白異常聚集所參與引起的神經系統變形病）小鼠模型。他們發現在小鼠9個月大時，是APOE4而不是APOE2或APOE3增加了α-突觸核蛋白病理、損害了行為表現、加劇神經元和突觸損失，并且增加星形膠質細胞聚集（astrogliosis）。

　　在突觸核蛋白病小鼠模型中，在沒有淀粉樣蛋白的情況下，APOE4加劇了α-突觸核蛋白病理。他們還在患有路易體癡呆的淀粉樣蛋白病理癥狀最小化的人死后大腦中觀察到APOE4增加了α-突觸核蛋白病理。

　　在表達APOE4的突觸核蛋白病小鼠中進行的轉錄組分析突顯了脂質和能量代謝以及突觸相關途徑的改變。

　　這些數據證實APOE4在加劇α-突觸核蛋白病理中起著致病性的作用，而且這種作用與淀粉樣蛋白無關，這為APOE4如何增加路易體癡呆的發病風險提供了機制方面的新見解