突破|遏制瘧原蟲蔓延的新藥物

　　瘧疾是一種毀滅性的疾病，2021年報告的病例達到驚人的2.47億，死亡人數為61.9萬。這種由寄生蟲惡性瘧原蟲引起的疾病由蚊子傳播，導致發燒和類似流感的癥狀。盡管在治療瘧疾方面取得了進展，用藥物緩解癥狀，用殺蟲劑消滅攜帶瘧疾的蚊子，但寄生蟲和蚊子都在不斷進化，對這些措施產生了抗性。

　　人類感染的瘧疾寄生蟲惡性瘧原蟲（綠色）被描述為從人類紅血球（紅色）中爆發出來。八個性成熟的寄生蟲（綠色）從人體細胞（紅色）中出現，其復制的DNA顯示為藍色。資料來源：此圖片由Sabrina Yahiya博士和Jake Baum教授提供。

　　因此，開發新的抗瘧疾藥物是一個緊迫的問題。一個關鍵的目標是阻止寄生蟲從人類向蚊子的傳播，這取決于其生命周期的性階段。鮑姆實驗室與英國倫敦帝國學院的研究人員合作，先前發現了一類屬于磺胺類的新型高效抗瘧化合物。

　　這些化合物僅在寄生蟲處于其生命周期的特定性階段時才會殺死它，迅速阻止它首先感染蚊子，因此可以防止任何后續的人類感染。在新的《疾病模型與機制》一文中，鮑姆及其同事確切地探討了這些化合物是如何工作的，這是在開發這些化合物以在病人身上進行測試之前的一個重要步驟。

　　這項工作的主要作者Sabrina Yahiya博士評論說："如果我們希望達到在全世界范圍內消除瘧疾的目標，針對寄生蟲從人到蚊子再到人的傳播是至關重要的。如果只治療一個有癥狀的病人，你就解決了他們的癥狀，卻忽略了瘧疾的傳播問題。然而，通過限制傳播，就可以從根本上遏制瘧疾在人群中的傳播。"

　　該團隊首先在實驗室中培養感染了瘧疾寄生蟲的人類紅血球，然后操縱寄生蟲進入它們的性成熟階段。然后，科學家們用一種磺胺化合物處理這些寄生蟲，以找出哪些寄生蟲的蛋白質被傳輸阻斷化合物鎖定。為此，科學家們應用了"點擊化學"，一種贏得了2022年諾貝爾化學獎的方法，在磺胺化合物上附加一個化學標簽。"

　　然后這個標簽將標記與它們接觸的任何寄生蟲蛋白質。這項技術確定了一種名為Pfs16的寄生蟲蛋白與藥物形成最強的結合。有趣的是，Pfs16對瘧疾寄生蟲的性轉換非常重要。該小組隨后進行了更多的實驗，以確認磺胺類藥物與Pfs16結合，而且重要的是阻斷其功能。

　　然后，科學家們希望確定寄生蟲的有性階段中被磺胺類藥物鎖定的確切點。瘧疾寄生蟲在人類血液中變成雄性或雌性形式后可以傳播給蚊子，一旦進入蚊子的腸道，就會發展到一個更成熟的性階段。這些成熟的雄性和雌性寄生蟲類似于人類的卵子和精子，然后融合以實現有性繁殖。新繁殖的寄生蟲經過進一步的成熟，然后由蚊子轉移，感染更多的人。

　　通常發生在蚊子腸道中的性成熟過程可以在實驗室中被人工激活，總共大約只需要10-25分鐘時間。作者發現，如果在性成熟過程的前6分鐘內向寄生蟲施用磺胺化合物，就能特異性地針對雄性寄生蟲，并獨特地抑制其性成熟，這也是寄生蟲蛋白靶點Pfs16在阻止雄性寄生蟲成熟方面發揮重要作用的時間。

　　通過確定該化合物的靶點和活性窗口，這項工作提供了對寄生蟲生命周期階段的更精確的理解，在這一階段該類磺胺類藥物是有效的。它還強調了這些化合物通過靶向重要的寄生蟲蛋白Pfs16，快速阻斷性成熟的獨特能力，并進而阻斷了瘧疾寄生蟲的傳播。

　　總的來說，Baum及其同事已經確定了這一類新的抗瘧藥物是如何阻斷寄生蟲達到性成熟的，從而阻斷它們通過蚊子叮咬從人到人的傳播。這是開發有效的新藥以減少全世界大量新的瘧疾病例的重要一步。一旦得到徹底開發和測試，這些化合物可以與現有的治療癥狀的療法一起給瘧疾患者使用，以防止寄生蟲傳播給更多的人。

　　鮑姆教授介紹說："這類磺胺類藥物具有強大的阻斷寄生蟲性成熟的獨特能力，幾乎是立竿見影的，這使得向蚊子直接投放化合物成為非常有吸引力的替代管理策略。這種令人興奮的替代策略可以通過在蚊帳或糖餌上涂抹這些化合物來實現。"

　　更多的研究正在進行中，以探索和完善這類磺胺類藥物的活性，用于人類或直接用于蚊子，但盡管如此，這項研究擴大了可用于抗擊瘧疾的策略的范圍。