精準治療時代下基因檢測的重要性

眾所周知，基因突變是導致腫瘤的重要因素，而對腫瘤患者樣本進行基因檢測已成為臨床常用是檢驗內容。基因檢測，顧名思義就是通過測序等手段對基因位點進行檢測。最初的基因檢測只是檢測基因載體——染色體的數目異常，之后測序技術使得人們可以更清晰地認識基因序列。2005年第一臺高通量測序儀Genome Sequencer 20 System 的誕生給測序界帶來變革(高通量測序又稱第二代測序、新一代測序)，也為致病基因研究帶來新的方法。2013年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準的第一個高通量測序儀Illumina’s MiSeqDx用于臨床，標志著高通量測序的臨床價值得到了認可，高通量產生的海量基因數據及其信息挖掘將為臨床醫生提供無限可能的醫學意義。而現在，基因檢測通過新一代測序技術同時檢測成千上萬個基因位點，能夠對腫瘤以及各種多基因遺傳病的易感性進行預測、對臨床治療進行針對性的指導。

精準醫療是基于個體基因信息、健康檔案以及臨床病例的大數據分析而進行的個性化預防和個體化治療。大規模測序技術的發展，尤其是在腫瘤上的研究，已經積累了海量的腫瘤基因組知識集，既有腫瘤基因組計劃(TCGA)、人類基因組計劃(HGP)這類的綜合數據庫，也有專門的腫瘤基因組數據庫、腫瘤DNA甲基化數據庫、腫瘤轉錄組數據庫、腫瘤蛋白組數據庫、“Moon Shots”計劃等，極大提高了研究人員對腫瘤基因組和腫瘤發生發展機制的了解，基于這些數據庫集，基因檢測指導的腫瘤精準醫療已經在臨床治療上顯現出巨大潛力。

在臨床上經常出現這樣的現象：同一種藥物對不同的患者療效差別很大；不同的疾病有時可以使用同一種藥物，卻都可以得到很好的療效。因此對待不同基因背景的人，推薦具有針對性的藥物顯得十分必要。以前根據癌癥的形態學特點將癌癥分類，現在隨著基因檢測技術的發展，對癌癥的認識可以深入到分子層面，可與傳統診斷相互補充。以二代基因測序技術為基礎，根據癌癥基因檢測結果，讓“個體化用藥”走進臨床，讓醫生能夠根據患者的遺傳信息進行有針對性的癌癥治療。自1997年首個以CD20為靶點的癌癥靶向藥美羅華(利妥昔單抗)獲得FDA批準用于治療非霍奇金淋巴瘤，癌癥靶向藥物陸陸續續在美國批準上市，目前，FDA批準的超過167種藥物在使用前需要了解使用者的基因信息。比如常用的治療肺腺癌的治療藥物吉非替尼是針對EGFR基因突變的分子靶向藥，根據COSMIC的統計，EGFR 確實是肺癌患者中除TP53之外突變頻率最高的基因，所以多數肺癌患者可受益于吉非替尼，但是對于沒有EGFR基因突變的患者效果則很低。由此可見，為了更有針對性的治療，腫瘤患者在治療之前做基因檢測是多么重要。

不過對待基因檢測也要客觀的評價。基因檢測只能從基因水平檢測受檢者的基因突變情況，然而限于人類對基因功能和腫瘤發病原因的認識還不全面，基因突變和腫瘤發生僅僅是一種相關性，而不能量化對應。就目前看來，腫瘤基因檢測不盡如人意之處有如下三點：①基因檢測的監管滯后和管理制度不健全，夸大的商業市場宣傳時有存在，即使在歐美也是如此；②基因檢測的結果需要專業解讀，但目前不管是基礎研究、積累的臨床數據、還是專業基因學家都還不夠；③很多基因檢測結果，人類目前依然沒有有效的手段進行干預，或許帶來負面的心理影響。在著名的孟德爾豌豆遺傳實驗中，一個等位基因就能夠果斷決定一個性狀，然而在很多疾病中(單基因遺傳病除外)，特別是腫瘤，基因多半決定腫瘤的易感性，腫瘤發生還受到外界環境和個人習慣的影響，而這種腫瘤易感基因也不容易找到。腫瘤一般歷時多年才形成，在此期間基因信息的變化以及其他促進因素共同作用，最終導致腫瘤發生。通過大量的測序，有時依然找不到致病基因，這是因為人類基因調控和疾病發生機制都極其復雜，需要長期不懈的努力。

探索未知和克服困難是人類前進的動力，尋找腫瘤基因與藥物療效關系的道路雖然不是一帆風順，但是在人類的不斷努力下，這種關系一定會漸漸明晰，基因檢測也將會體現更大的價值。基因檢測已成為腫瘤科醫生進行病例診斷和治療的必要參考，基于中國腫瘤患者的基因數據庫和分析平臺將形成一種獨特的資源，促進我國的腫瘤靶向藥物研發取得突破性的進展。總的來說，不久的將來以基因檢測為主要基石的精準醫療將從早期預測、個性化診療、藥物研發、免疫治療等方面使更多的患者受益。

先講個故事，也許似曾相識。

百余年后，地球遭到外星人的侵略。外星人屬蟲族，外形似蜘蛛，渾身披著螃蟹一般的硬甲，一般的槍炮很難穿透，且其活動敏捷，進退如飛。更可怕的是，它們雖然外形丑陋，卻是一種高等智慧生物，不但武器遠遠先進于我們，更有精神控制的能力，使得地球的戰士放棄防御、或敵我不分。一時間，軍民血流成河，地球聯軍節節敗退，全球人民陷入極度惶恐之中。恰逢此時，地球智囊團發現外星人們似乎有一領袖，姑且稱其為“蟲皇”，它具有高度的智慧和強大的控制能力，所有外星戰士其實全由其控制。于是派出一隊勇士，直趨外星人母船，沖破層層封鎖，終于炸掉“蟲皇”，所有外星戰士瞬間癱瘓。地球保衛戰告捷。

扯遠了？并沒有。

腫瘤之于人體，就像是外星人侵略地球，我們的免疫系統就如同地球聯軍。腫瘤細胞具有超強的侵襲性和頑強的生命力，且可以騙過免疫系統，不對其進行攻擊，因而身體對其無計可施。對于早期腫瘤，我們可用手術、放療等局部治療手段將其一窩端。而對于晚期患者，星星之火已成燎原之勢，我們只有大量增兵，去打自衛反擊戰。以往，我們采取化療的手段，是采用人海戰術，與腫瘤細胞正面硬扛，傷敵三千，自損八百，甚至有時是“傷敵八百，自損三千”。

而做基因檢測的目的，就是想去發現腫瘤有沒有牽一發而動全身的關鍵樞紐，就像故事里的“蟲皇”。在這里我們把這個關鍵樞紐叫做“驅動基因”。驅動基因在英文里叫“Driver gene”，就是“司機基因”，十分形象，它就像一個司機開著腫瘤這輛超級戰車在路上行駛，要阻止它，最好的方式無外乎干掉“司機”。

驅動基因有很多種，不同的瘤種有不同的驅動基因，同一個瘤種也會有多種驅動基因。我們拿肺腺癌來舉個例子，肺腺癌有一種最常見的驅動基因叫EGFR基因，在我們亞洲肺腺癌患者中突變率可以達到50%。如果檢測到了EGFR基因的突變，那么通常說明該患者的腫瘤是受EGFR基因的領導和驅動的，吃上專門針對EGFR“精確制導”的靶向藥物，如吉非替尼、厄洛替尼等，很快保衛戰就打贏了。這就是傳說中的“精準醫療”。當然，EGFR基因突變也分很多種，有的對此類藥物有效，我們稱它“敏感突變”，有的對此類藥物無效，我們稱它“耐藥突變”。

事實上，腫瘤細胞遠比外星侵略者來得復雜和狡猾，它們擁有驚人的進化能力。比如在我們應用EGFR靶向藥物一段時間以后，腫瘤細胞會放棄原有的領導（驅動基因），發展一位新的領導（新的驅動基因），比如T790M突變。這時患者就對原來的藥物出現了耐藥。這也是為什么在患者病情進展之后醫生往往會建議重新行基因檢測，目的就是為了看看是否出現了新的驅動基因，是否可以應用新的靶向藥物。比如針對T790M突變，我們就可以應用奧希替尼，再獲得一段時間的風平浪靜。

總之，腫瘤是極其聰明和強大的敵人，與其正面硬抗，我們往往敗多勝少。基因檢測就像優秀的偵察連，可以為作為統帥的醫生指出敵人的“阿喀琉斯之踵”，以最小的代價，獲取最大的勝利。所謂”知己知彼，百戰不殆“，此之謂也。而具體哪些患者需要做基因檢測，需要做哪些基因檢測，跟瘤種、分期、病例亞型都有關系，需要咨詢您的醫生。畢竟這場戰役里，醫生才是主帥！

基因檢測是指通過血液或者組織進行DNA測序的檢測技術。目前許多疾病都與基因的變異有關。雖然吸煙、環境污染等因素在肺癌的發病中占有重要的作用，但是基因突變在肺癌發病中占有主要作用。醫學研究證實肺癌的發生是因為體內幾十種基因（包括癌基因、抑癌基因等）發生突變的累積，加上環境致癌因素的刺激造成。2017年發表在權威雜志《Science》上的一篇論文指出肺癌的發生33.4%來源于體細胞的隨機突變，66.1%來源于環境因素，而只有0.5%來源于遺傳因素。而隨機突變的意思就是我們通常所說的“運氣”，通俗而言即使你的生活非常健康也有可能因“運氣”不好患上肺癌。

肺癌化學藥物治療經過數十年的發展雖然多次更新換代，但是目前已經進入了瓶頸期，總體效果提升非常有限。直到靶向治療藥物的出現為肺癌的治療帶來了曙光。目前最廣為人知的是易瑞沙、特羅凱或凱美納等EGFR-TKI藥物的使用使得肺腺癌的治療效果大大提高了。這些藥物的主要作用原理是以肺癌細胞表面的EGFR為靶點發揮抗癌作用。然而靶向藥物最初應用于肺癌治療的時候卻一路坎坷：首先是國際權威的研究（First-SIGNAL 研究）顯示靶向治療聯合化療與單獨化療相比并不能增加療效；此外ISEL研究顯示就算是與安慰劑比較靶向藥物也不能延長患者的生存期。這些研究幾乎就斷送了肺癌的靶向治療藥物。但細心的研究者發現一個奇怪的現象，靶向治療藥物對西方人群幾乎無效，而在東方人群中顯現出了神奇的效果，可明顯延長生存期。最終科學家通過基因檢測找到了其中的原因，原來在中國人群中EGFR突變的概率約為40%，而美國僅為2%～10%，進而通過臨床試驗（IPASS 研究）證實靶向藥物治療對于存在EGFR突變人群的生存獲益完勝化療。近年來興起的以抗PD-1藥物為代表的免疫治療也是肺癌治療領域的一項重大突破。其作用原理是通過阻斷腫瘤細胞PD-1/PD-L1信號通路激活人體本身的免疫細胞“T細胞”恢復抗癌能力，進而將腫瘤細胞殺死。而這一治療要發揮作用還需依賴于基因檢測技術，確定腫瘤細胞表面PD-L1的表達情況。在一項研究中顯示，對于PD-L1表達＞1%的肺癌患者而言抗PD-1藥物與化療藥物比較并無顯著優勢；而另一項研究（KEYNOTE-024 III期臨床試驗）發現，在 PD-L1表達≥50%的肺癌患者中使用抗PD-1藥物（帕母單抗）的療效顯著優于化療。因此著名NCCN指南也推薦抗PD-1藥物（帕母單抗）作為一線治療藥物應用于PD-L1表達≥50%的肺癌患者。如果靶向治療或免疫治療是治療肺癌的新型武器，那么基因檢測就是這件武器的瞄準器。沒有瞄準器的打靶是盲目的。

那么究竟哪些肺癌患者需要進行基因檢測呢。首先基因檢測的主要目的是指導靶向治療，凡是考慮使用靶向治療的人群均需要進行基因檢測。雖然目前有一些基因檢測指導化療藥物選擇的研究報道，但仍缺乏高質量的臨床證據需謹慎對待。根據NCCN指南的推薦晚期肺腺癌的患者需要進行基因檢測指導靶向藥物的選擇。而對于早中期肺癌患者首選的治療方式是手術治療結合術后輔助治療的綜合治療模式。目前尚無證據證明I期肺癌術后靶向治療能否獲益。最近中國學者吳一龍教授進行的一項高質量臨床研究（ADJUVANT研究）顯示II-III期EGFR突變陽性的肺癌患者能從術后靶向治療中獲益，且顯著優于術后輔助化療。因此，推薦II-III期肺腺癌患者術后進行基因檢測以指導下一步輔助治療的用藥。由于肺鱗癌的患者EGFR突變率低約為2.7%，且即使有EGFR突變的肺鱗癌患者對EGFR-TKI靶向藥物的敏感性也不如腺癌。目前尚無EGFR突變陽性肺鱗癌患者能從EGFR-TKI靶向藥物中獲益的臨床證據。因此不推薦所有肺鱗癌患者進行EGFR的基因檢測。雖然如此對于部分晚期肺鱗癌患者進行基因檢測仍然有意義，根據癌癥基因圖譜178個肺鱗癌樣本中96％具有基因組異常，目前已有雷莫蘆單抗與Necitumumab兩種靶向藥物被批準聯合化療藥物用于肺鱗癌的治療。此外肺鱗癌患者還可以進行PD-L1的基因檢測以判斷有無機會使用抗PD-1的免疫治療藥物。那么如果患者對靶向治療藥物特羅凱耐藥后是否需要再次進行基因檢測呢？答案是肯定的。靶向藥物的耐藥也是基因突變在作祟。在腫瘤治療過程中基因突變情況是會發生變化的，因此理論上每一階段的靶向治療前均需進行基因檢測指導藥物選擇。研究表明約50%的EGFR-TKI耐藥患者存在T790突變，而使用三代TKI藥物泰瑞沙 (AZD9291)能有效克服這種耐藥。

總之，打算使用靶向治療或應用免疫治療藥物的人群均是基因檢測的合適人群。就好比打靶一樣，基因檢測就是針對靶點的“瞄準器”。