精準診療或助兒童擺脫“孤獨”

　　有這樣一群特殊的兒童，在西方被稱為“星星的孩子”——像星星一樣，孤獨地閃爍在另一個世界。他們目光澄亮，卻對人視而不見；聽覺靈敏，卻對父母的呼喚充耳不聞；發聲正常，卻不與他人交流；常被認為是智障，卻又常在部分領域能力超常……他們就是孤獨癥兒童。

　　孤獨癥也叫自閉癥，是一種由于神經系統失調導致的發育障礙性疾病。由于病因十分復雜且至今尚未明確，一度被認為是“無法治愈”的絕癥。

　　為探討孤獨癥臨床診斷、干預、病因及其發病機制等問題，11月5日，首屆兒童孤獨癥精準診療峰會暨中國科學院北京生命科學論壇第39次會議在京舉行，精準診療成為孤獨癥治療的新風向。

　　“冰箱母親”理論被否定

　　1985年之前，孤獨癥還被認為是罕見病，而現如今，孤獨癥已經成為一個非常嚴重的公共健康問題。因為從2000年以來，孤獨癥患病率就呈明顯上升趨勢，目前估計全球患病率為1%以上，全球每20分鐘就有一個孤獨癥孩子誕生。

　　“孤獨癥表現多樣，但三方面主要表現一定存在，那就是語言交流障礙、社會交往障礙和興趣狹隘、重復刻板行為和感知覺異常。”中國科學院北京生命科學研究院研究員孫中生說，重度患者往往成為終身殘疾，輕度患兒成年后也會出現情緒障礙。

　　那么，孤獨癥的致病原因到底是先天遺傳還是后天因素？

　　由于患兒的自我封閉，過去很長一段時間，孤獨癥一直被認為是由后天因素導致的心理疾病。但越來越多的研究發現，孤獨癥并非缺乏溫暖教養的“冰箱母親”所致。

　　“孤獨癥是具有生物學基礎的疾病，是腦發育障礙性疾病，與父母教養孩子的方式無關。”孫中生肯定地說，“但是，孤獨癥的確切病因仍未完全弄清楚，很多證據表明，孤獨癥很可能與遺傳基因有關。目前已經可以根據孩子是否有基因異常來了解孤獨癥的程度。”

　　“孤獨癥譜系障礙不是單一疾病，與智力障礙一樣，是由多種病因引起的綜合征。”中山大學附屬第三醫院兒科主任鄒小兵也表示，有越來越多的證據表明，孤獨癥與基因組異常或突變有關，且單個基因或多個基因都有可能。

　　尋找致病基因

　　從被發現到現在的70多年間，科學家從未放棄過尋找根治孤獨癥的良方，雖然目前仍未找到解藥，但是突破口卻日漸明晰——必須尋找到孤獨癥的致病基因。

　　近年來，臨床發現近400多個基因可能與孤獨癥的發病有關，其中包括基因的突變和拷貝數變異等，但目前絕大多數仍屬于相關性研究，只有極少數能夠被確認為致病基因。

　　UBE3A是記者在此次會議上聽到次數最多的一個專業名詞，這種神經系統基因或與孤獨癥有很大關系。研究發現，UBE3A開啟和關閉保證了神經元和正常的腦發育過程，而孤獨癥相關的基因突變破壞了這種調節開關，造成酶不能被正常失活，從而導致UBE3A變得異常活躍，并驅動異常的腦發育和孤獨癥。

　　除此之外，Shank3基因的突變也被認為與孤獨癥相關。動物實驗表明，沒有Shank3表達的小鼠會表現出孤獨癥的特征，比如焦慮和重復行為等。研究人員通過Shank3基因編輯動物實驗，在胚胎期關閉Shank3基因，分別在生后早期和成年期用他莫昔芬打開基因，結果發現：成年期（2~5月）打開減少了小鼠的刻板行為，改善了避免社交傾向，但焦慮和運動協調沒有改善，突觸蛋白組成和突觸密度也沒有改善；早期（20天）打開，則小鼠孤獨癥行為全面改善。

　　對于孤獨癥來說，致病基因可能是一個也有可能是多個，這就呈現出癥候群性孤獨癥（病因明確）和經典孤獨癥（病因不明）兩種狀態。目前，大部分研究均為癥候群性孤獨癥譜系障礙，經典孤獨癥基因研究結果并不理想。

　　鄒小兵稱，目前已經發現了近十個孤獨癥致病基因，發現了數百個孤獨癥候易感基因，但是，發現癥候易感基因對經典孤獨癥有所啟示，因此意義重大。

　　“從癥候群性孤獨癥研究中發現的基因異常對認識孤獨癥的病因有重要意義。這些異常是質的變化，可以幫助我們認識特定致病基因，提升臨床醫生精準診斷的能力，為精準治療提供新的思路。也幫助我們認識導致孤獨癥的可能神經通路。”鄒小兵說。

　　走在精準醫學的路上

　　目前的共識就是，孤獨癥必須早診斷、早干預。隨著基因測序技術的進步，精準醫學或將為孤獨癥的診治打開一扇門。

　　基于下一代測序技術，北京迪安捷生物科技有限公司（以下簡稱迪安捷）就在全國率先開展了孤獨癥多基因檢測服務。該公司依托中國科學院技術團隊多年來在遺傳病學方面的研究成果，研發出具有自主知識產權的液相探針捕獲測序技術，整合形成孤獨癥相關多基因檢測技術。

　　據迪安捷生物信息工程師李津臣介紹，他們整合了一萬多個神經精神疾病樣品的突變數據，以及超過兩千個中國人群自閉癥樣品的數據，綜合分析得到了520個孤獨癥候選基因，既包括了明確的自閉癥基因，也考慮了一些新的風險基因，同時還包括一些中國人特有的風險基因。

　　“我們還開發了針對孤獨癥基因探針序列設計、合成、擴增的方法，最大限度地降低了基因檢測的成本。”李津臣說，“通過目標區域獲補測序技術，高針對性、高性價比、高深度地對孤獨癥相關基因或突變位點進行檢測，從而做到早發現、早診療。”

　　綜合來看，遺傳技術的進步正在漸漸弄清孤獨癥的分子病因，并有望帶來更好的療法。而下一步科學家更多的是研究基因診斷如何在確定適當的療法上發揮作用，從而尋找更好的治療方案。