血友病治療前景及分析

血友病是一種單基因的X連鎖隱性疾病，其主要特征是出現活性凝血活酶生成障礙。無論是缺少凝血因子VIII的血友病A型，還是缺少凝血因子FIX的B型，都會具有輕微創傷后不受控制的出血傾向，其中關節內和肌肉內出血是血友病主要的臨床表現。

血友病依據患者的殘余血漿凝血因子水平分為嚴重、中度或輕度。據統計，僅在法、德、意大利、西班牙和英國這歐盟五國及美國，大約有39,000名血友病A患者（約40％發病嚴重）和10,000名血友病B患者。

綜述指出，由于基因治療和蛋白質工程的進步以及靶向陰性凝血調節劑的新策略，因此血友病的藥物市場正在發生重大變化。

現有療法

凝血因子替代治療是挽救血友病患者生命的一種治療方法。當前主要療法主要是來自血漿或重組的因子，并可作為預防性或按需使用（當出血時發生）。重組FVIII（rFVIII）或rFIX具有標準半衰期（SHL），近似于來自血漿對應物的半衰期，或者是延長半衰期（EHL）。具有延長半衰期的產品可以減少用藥次數。

雖然大多數血友病患者可以通過替換缺失的凝血因子來進行治療，但產生的注射因子的抑制劑（抗藥物抗體），是治療過程中最嚴重的并發癥之一。因此，產生抑制劑的患者需采用免疫耐受誘導（ITI）治療，利用高水平的因子讓這些抑制劑飽和。如果免疫耐受誘導不合適或失敗，可以使用旁路劑治療患者——例如重組FVIIa（NovoSeven; Novo Nordisk）或抗抑制劑凝血劑復合物（FEIBA； Shire）——直接激活FX，這實際上繞過了對因子FVIII或FIX的需要。

就現有療法而言，血友病的關鍵未滿足需求包括對產生抑制劑的患者進行預防性治療，并找到減少給藥負擔及消除劑量間因子水平大幅波動的方法。保持因子水平高于某個閾值可以減輕疾病表型的嚴重程度。

2017年11月在美國推出的emicizumab（Hemlibra；Roche/Chugai）是近20年來針對血友病A抑制劑患者的第一個新藥。Emicizumab是一種能夠與FIXa和FX結合的雙特異性抗體，用以模擬因子FVIII，是第一個獲得批準的皮下注射血友病治療藥物，也是第一個治療血友病的非因子藥物。

臨床開發中的療法

表1：處于臨床研究階段的部分候選藥物

基因治療

正在開發的幾種療法旨在恢復內源性FVIII或FIX的表達以減少出血事件，降低預防需求并減少所需注射替代因子的量（表1）。BioMarin制藥已經進入Ⅲ期的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）是一種基因療法，通過非復制的非整合病毒遞送載體（例如腺伴隨病毒（AAV））將編碼缺失因子的基因遞送至肝細胞核。Sangamo Therapeutics公司進入I/I期的鋅指核酸酶試劑SB-FIX則是一種可以改變內源基因特定位點的基因編輯療法。

血友病基因療法被認為是一種能夠治愈該疾病的潛在方法，但患者對該類療法的響應存在差異，且尚未發現載體劑量與患者響應程度之間的明確關聯。更為重要的是，如果第一次輸注失敗，現有研究數據建議相同的載體不能用于第二次輸注。基因治療不產生適用于FVIII或FIX抑制劑的患者，也不適用于那些具有AAV中和抗體的患者。盡管科學家已經觀察到基因治療對AAV病毒的免疫應答，但有效持續時間尚未完全確立。缺乏長期安全性數據也可能影響患者嘗試基因治療的意愿。鑒于此，開發基因治療的風險很高。最近終止了幾個不太成功的臨床試驗，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX335。

非因子，非基因療法

雖然emicizumab之前批準的是針對會產生抑制劑的血友病A患者，但目前一項處于III期的研究則是針對沒有抑制劑的血友病A患者的拓展性臨床試驗。（譯者注：就在本月21日，羅氏公布了emicizumab的兩個Ⅲ期臨床結果。無VIII號因子抗體患者一周或兩周皮下注射一次Hemlibra降低96%和97%的出血事件，大約60%患者一年內沒有任何流血事件。另一個臨床試驗包括有VIII因子抗體和無抗體患者，并把給藥頻率降到每月一次，56%患者一年出現一次、90%患者出現一年少于三次出血事件。）

最近被Sanofi收購的Bioverativ也在開發一種雙特異性抗體，Apitope正在為具有產生抑制劑的血友病A型患者開發抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17）不過這些研究都處于早期開發階段。

與emicizumab一樣需要采用皮下注射的fitusiran（Alnylam/ Sanofi）目前正處于II/III期試驗階段，這是一種小分子干擾RNA（siRNA），其靶向內源性凝血抑制劑抗凝血酶III（ATIII）。通過減少ATIII的產生，Fitusiran必須增加血液的凝結能力。與emicizumab不同的是，fitusiran的候選適應癥更加廣泛，治療血友病A或B型患者，無論是否會產生抑制劑。不過，有人擔心靶向ATIII的藥物可能會形成的血栓。2017年9月，當有患者形成血栓并發生死亡事件后，FDA暫停Fitusiran臨床試驗，不過該試驗于2017年12月恢復。

同樣地，靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的藥物也是一種用于治療無論是否會產生抑制劑的血友病A型或B型患者。目前最先進的抗TFPI療法——concizumab（諾和諾德）是一種人源化單克隆抗體，通過抑制TFPI，增強凝血酶的生成。

因子替代療法

通過各種方法開發的延長半衰期（EHL）因子，主要包括聚乙二醇化（如已經上市的Shire開發的Adynovate/Adynovi用于血友病A）和蛋白質融合因子（如Bioverativ的Eloctate/Elocta用于血友病A和CSL Behring的Idelvion用于血友病B）。不管蛋白質工程方法如何，實質上延長FVIII半衰期的嘗試迄今為止都不受重視；一些患者依舊每隔一天注射這些EHL產品。相反，通過聚乙二醇化或蛋白質融合，FIX半衰期已經大大延長，一些患者可以每10-14天能夠注射一次。

拜耳的BAY94-9027和諾和諾德的N8-GP都是聚乙二醇化的重組FVIII分子，它們正處于血友病A患者的II期開發階段。它們可能是第二個和第三個進入市場的聚乙二醇化EHL FVIII產品。諾和諾德還正在開發N8-GP的皮下版本NN7170，目前正在進行I期臨床試驗的。

事實上，針對血友病的研發視野已經從聚乙二醇化和蛋白質融合制劑中移開; 正在探索擴展因子半衰期的新方法。 例如，Bioverativ/Amunix聯合開發的血友病A治療產品BIVV 001和用于血友病B的BIVV 002是使用XTEN化療的重組EHL因子藥物，這是一種半衰期延長的新方法。目前也正處在早期開發中。（譯者注：BIVV001最新臨床結果也顯示半衰期比rFVIII本身延長近兩倍（37小時VS13小時），或可實現每兩周給藥一次。）

延長半衰期也正在嘗試繞行代理。OPKO正在開發OPK88005，這是一種C末端肽修飾的FVIIa，用于會產生抑制劑的血友病A和B患者，并具有潛在的預防性應用。Rani Therapeutics和Shire正在評估Rani Pill技術在口服FVIII方面的應用。與靜脈制劑相比，抑制劑功效和生物利用度尚不清楚。

市場前景

圖1：歐盟五國和美國在內的血友病市場變化（來源：Decision Resources Group ）

Emicizumab是當下唯一的非因子非基因療法，其2017年銷售業績并不突出，但到2027年該療法將達到27億美元的市場份額。2017年，歐盟5國和美國血友病藥物市場的年銷售額合計超過60億美元。《Nature》預計血友病市場將大幅上漲，到2027年達到100億美元（圖1）。除了強勁的候選藥物管線，血友病A的治療效果也將顯著推動銷售增長。血友病A型比血友病B型更具有商業吸引力，因為前者擁有較大的患者人群，且現有的治療方案并未顯著改善治療情況。同時隨著有效的FIX EHL被投入使用，僅介入血友病B的治療藥物將面臨激烈的競爭。