血友病：基因療法攻克遺傳病的最佳證明

　　7月11日，Alnylam及其合作伙伴賽諾菲（Sanofi）有一個好消息。他們一直致力研究的血友病RNAi療法（fitusiran）取得了良好的臨床數據。這種療法用RNAi靶向抗凝血酶（antithrombin）的表達，這種酶可以通過幾種不同的機制防止血液凝結。最新出來的臨床數據看上去非常令人鼓舞，經過fitusiran治療的患者的出血事件大幅減少，并且沒有發生因為用藥導致的不合適的血液凝固。

　　在治療的過程中，不管你是試圖讓血液凝結（比如治療血友病患者），還是試圖阻止血液凝結（比如很多心血管疾病患者），總是會有一個擔憂。因為血液的行為通常沒有“剛剛好”的區域，如果嘗試過于積極地治療，你也許會將患者推向凝血或出血的另一個邊緣。

　　在血友病領域比較棘手的問題是不同患者的反應。A型血友病是由因子VIII活性缺乏引起的，所以對這些患者的標準治療是輸注功能性因子VIII。但問題是，一段時間后，有三分之一的患者會對輸注的蛋白產生抗體，此時他們會陷入很大的麻煩。這之后的任何治療方案都沒有特別有吸引力，也不是特別有效。與此同時，B型血友病是由因子IX缺陷引起的，是通過輸注活性因子IX來治療，也會產生類似的問題。Alnylam的治療方法似乎對兩種類型的血友病都有效，如果它的良好療效能夠維持，那對RNA干擾治療和血友病患者來說都是一個巨大的進步。

　　最近在血友病領域有很多的動作。羅氏（Roche）正在開發一款叫做emicizumab的抗體，通過另一種機制治療B型血友病。它會結合血液中的因子IX和因子X，而這是缺失或缺陷的因子VIII應該做的，所以它能恢復正常的凝血狀態。對因子VIII產生抗體的患者也能用這一療法治療，這對他們來說是個好消息。有些患者還會使用Shire的療法FEIBA，這是一種類似“旁路劑”的蛋白因子混合物，可以克服因子VIII抑制性抗體通路。

　　這也再次引出了罕見病及其治療方法的話題。你可以想象一下對基因缺陷疾病的一系列的治療方案，從“無”到“完全永久康復”，像這樣發展：

　　第一等級：你有嚴重的遺傳病，但沒有任何治療方法。哀悼你的不幸。

　　第二等級：有一些癥狀可以緩解，但根本病因沒變。你的生活會在一定程度上改善，但生命幾乎可以肯定不能延長。

　　第三等級：一些由于基因突變導致的身體缺失可以被替代。隨著嚴格地注意劑量和其它因素，你的生活將會改善，生命可能延長，但根本病因還在。但很有可能你的身體會對治療產生抵抗，這時你又回到了第二甚至第一等級。

　　第四等級：由于基因突變導致的很多身體缺失可以被替代或被逆轉。你的身體功能不會完全恢復，并且治療本身也會引起一些問題，但是跟沒有這種治療相比，你會活得更健康，更長壽。

　　第五等級：你的遺傳缺陷可以完全恢復。這種治療在進行的時候可能難以耐受，但最終你會痊愈并恢復所有功能。

　　從這個角度來看，這些等級每進一步，給給患者帶來了更大的價值：第二等級比完全沒有好很多，第三等級比第二等級拔高了一層。第四等級又明顯好于第三等級。而第五等級可以碾壓其它所有等級，如果它真正存在的話。

　　但問題在于，很多罕見遺傳病還處于第一等級，而幾乎所有其余的都處于第二等級——有些疾病可以采取緩和治療，但不能阻止疾病進程。長期以來，唯一處于第三等級的疾病是1型糖尿病（這里要擴大“罕見遺傳病”的定義）、血友病和少數其它疾病。其中有一些甚至可以達到第四等級，這取決于每位患者開始時的病情嚴重程度。不管怎樣，達到第四等級在整個罕見病領域都是極少的。更多情況下，我們只知道哪些基因是有缺陷的。

　　如果我們能提供第五等級的治療，就能一勞永逸地改變所有問題。目前，從事CRISPR研究的人員，以及其他新療法研發人員正在沖擊這一目標。

　　我們很欣喜地看到很多人都在關注基因治療，這將徹底改善治療方案和市場。大局上看，諸多公司都在投入大量的時間、金錢和努力，試圖給患者帶來更多的益處。我們期待血友病等罕見遺傳病能早日被基因療法所攻克。能夠看到生物教科書上出現過的一個個遺傳疾病被創新療法消滅，還有什么比這個更令人興奮呢？