降糖藥物阿卡波糖的生物等效性試驗

生物等效性是指在相同的實驗條件下，把一種的不同制劑給以相同的劑量于受試者，然后研究其吸收速度和程度沒有明顯的差異。為了控制藥品質量，保證藥品的有效性和安全性,藥物制劑在研發時要做生物等效性試驗。有的醫藥公司會尋找那些有資質的CRO公司外包做BE試驗，不同公司其生物等效性試驗費用不同。美迪西生物醫藥具有符合GLP資質的動物實驗室和檢測中心，可以用比格犬或食蟹猴等大動物進行動物BE實驗，為制劑的優化提供數據支持，降低臨床BE風險。

阿卡波糖是一種治療糖尿病的α-糖苷酶抑制劑，其作用靶點在胃腸道，血藥濃度與其臨床療效無直接關系。類似藥物還有伏格列波糖、米格列醇等。基于阿卡波糖特殊的作用機制，FDA在阿卡波糖生物等效性評價的指導草案中，推薦以藥效動力學指標進行生物等效性研究。

評價生物等效性應該基于母體化合物的測得濃度，因為相對代謝物的Cmax而言，母體化合物的Cmax對檢測劑型間吸收速率的差異通常更敏感。但是，當藥物的代謝物具有生物活性時，以下情況代謝物的藥代動力學參數也需要監測：（1）母體藥物在生物基質中的濃度過低，無法被準確測定時；（2）藥物的活性代謝物經由胃壁代謝或者其他體循環前代謝所形成，對藥物的臨床安全性和有效性有顯著影響時。

    由于阿卡波糖是降血糖藥物，所以可以采用血清血糖的變化作為效應指標。

效應指標及獲取方法如下：   

    A.給藥之前，應測定給予75g蔗糖后的血糖基線值：禁食一夜后，受試者服用蔗糖水（75g蔗糖溶于150ml水中），采血點為服糖水后的0-4h。第二天，阿卡波糖與75g蔗糖同服，采血點與前一天相同。

B.給予阿卡波糖后血糖的最大降幅可能出現在1h內，因此此時間段內應密集采血。

    C.阿卡波糖生物等效性的評價應基于與基線相比血糖的降低值。主要有兩個指標：     

 ①ΔCSG,max，血清葡萄糖濃度降低幅度的最大值( Maximum reduction in Serum Glucose concentration)

②AUEC(0-4h)，血清葡萄糖濃度減少量經時曲線下4小時內的面積，AUEC(0-4h)=ΔAUCSG,(0-4h)=AUCSG,(0-4h)（服阿卡波糖前只服蔗糖水的）-AUCSG,(0-4h)（蔗糖/阿卡波糖同服的）。

等效性標準為：受試制劑和參比制劑ΔCSG,max和AUEC(0-4h)均值比的90%置信區間應落在生物等效性的80%-125%內。同時，FDA認為檢測血液中阿卡波糖的藥物濃度沒有必要。

FDA指南中推薦的試驗設計方案為隨機、平衡的雙交叉設計，清洗期為一周，在正式試驗前必須進行預試驗，預試驗的目的有兩個：一個是由低到高探索正式試驗中阿卡波糖的劑量，另一個是確定正式試驗中能獲得足夠功效的受試者例數。正式試驗的劑量應該是與血糖本底水平相比，能產生降血糖藥效的最低劑量，這個劑量應該避開阿卡波糖量效曲線的坪劑量，初始劑量應為制劑的最小規格，如果無效，劑量遞增。

本文中的阿卡波糖的生物等效性試驗，按照FDA指導原則進行設計，探索了劑量50mg和100mg，并選擇了100mg劑量作為正式試驗劑量。該劑量下，與只服蔗糖比較，阿卡波糖可以明顯降低血糖濃度。正式試驗中受試者例數為40名。統計結果表明，FDA推薦的兩個參數中，ΔCSG,max是一個可以采用的評價指標。另外一個參數AUEC(0-4h)由于血糖調節機制的存在，導致大約30%左右的受試者出現負值，不能作為阿卡波糖生物等效性評價的指標，因此探索了新的生物等效性評價指標，以血糖的坪濃度和波動水平作為聯合指標進行了生物等效性評價，效果良好。其中波動水平不能采用相對的波動度
      DF=(Cmax-Cmin)/C55

而應該采用fAUC（degree of fluctuation of serum based on AUC）作為基于血糖AUC的血糖波動度，該參數計算公式及示意圖如下：

      f AUC=AUC(C≥C55)+AUC(C≤C55)

該試驗中還探討了其他表示波動度的參數，效果和fAUC類似，和坪濃度一起能有效反映阿卡波糖的臨床效應，成功地用于阿卡波糖生物等效性評價。

作為一種高效的保證臨床治療等效方法，生物等效性試驗還在不斷完善和改進中。做好生物等效性試驗，應加強對試驗設計、藥動學基礎理論的學習，按照藥物的不同情況來設計出高效可靠的實驗，以保證臨床病人用藥的安全性和可靠性。