頂級期刊：減少強大抗癌藥的副作用

　　在過去十年當中，一類被稱為蛋白激酶抑制劑的治療藥物，已經成為對抗各種危及生命的疾病（包括某些類型的白血病、肺癌、腎癌和頭頸鱗狀細胞癌）的強大武器。然而，這些藥物的一個問題在于，它們經常抑制許多不同的靶標，這可能會導致治療的副作用和并發癥。最近，由美國圣地亞哥州立大學化學家Jeffrey Gustafson帶領的一項研究，確定了一項新的技術，可提高這些藥物的選擇性，并可能減少不必要的副作用。

　　為什么蛋白激酶抑制藥物如此的不可預測？答案在于它們的分子結構。

　　這些候選藥物中，有許多藥物具有一種現象，被稱為旋轉對映異構現象（atropisomerism）。要了解這一點，我們就要了解起作用的化學結構。分子可能以不同的形式出現，它們有完全相同的化學公式，甚至是相同的鍵，只是不同的排列方式。不同的排列是彼此的鏡像，有一個左手和右手的排列。這種分子“旋向性”被稱為手性。旋轉對映異構現象，是當空間布局有一個可旋轉的鍵（稱為軸手性）時，而出現的一種手性形式。

　　手性的某些軸是剛性的，而其他的則可能是自由旋轉的軸。在后一種情況下，意味著在任何特定的時間內，你可以有同一分子的不同的“版本”。

　　轉折點的治療方法正如這個名字所暗示的，激酶抑制劑可阻斷激酶（一種特殊類型的酶）的功能，并有效地關閉引發癌癥的蛋白質的活性。

　　Gustafson解釋說：“激酶抑制劑已經成為癌癥治療的一個分水嶺。但是，它真的很難抑制一種單一的激酶。所確定的絕大多數化合物不只是抑制一種激酶，而是許多種激酶，這可能會導致一些副作用。”

　　許多激酶抑制劑具有自由旋轉的手性軸。問題在于，因為你無法控制分子在給定時間內的“排列”，因此，不想要的版本可能會產生意想不到的后果。

　　實際上，這意味著，當藥物化學家發現一種很有前途的激酶抑制劑，作為兩種互換排列而存在時，它們實際上有兩種不同的抑制劑。每一種都可以有相當不同的生物學效應，并且很難知道該分子的哪一個版本能靶定正確的蛋白質。

　　Gustafson說：“我認為，在這一領域這確實還未得以認識。該領域需要某種策略，來消除這些副作用。”

　　應用“制動器”這就是Gustafson最近在化學領域頂級期刊《Angewandte Chemie》發表一項研究所做的工作。他和他的同事合成了一些阻旋異構化合物，已知可靶定酪氨酸激酶家族中一個特定的激酶。對于其中的一些化合物，研究 人員添加了一個氯原子，它能有效地作為制動器，抑制阻轉異構體選擇，從而將分子鎖定為一個右手或左手的版本。

　　當研究人員對他們目標激酶的修改版本和未修改進行篩選時，他們發現，不同版本的激酶有不同的抑制作用。未改性的化合物像一把獵槍，抑制了各種各樣的激酶。但是鎖定的右手和左手版本是更挑剔的。

　　Gustafson解釋說：“僅僅通過將它們鎖定在一個或另一個阻旋異構體結構，它們不僅更加有選擇性，而且它們可抑制不同的激酶。”

　　他說，如果藥物制造商將這項技術納入他們的早期藥物發現過程，將有助于確定哪些版本的阻旋異構化合物能靶定他們想要的目標激酶，減少副作用的可能性，并有助于引導藥物克服嚴格的監管障礙，到達等待的患者的手中。