GEN：生命科學哪些領域急需新的小鼠模型

　　動物模型是生命科學領域不可或缺的工具，其中，小鼠在人類的研究中發揮了重要的作用，因為它們與人類有很多相似的基因以及分子途徑。全世界的研究人員都在用小鼠模型研究人類疾病，包括癌癥、糖尿病和心血管疾病等。

　　但是，究竟什么樣的小鼠模型才能在藥物研發和臨床前研究中發揮有效的作用呢？生命科學哪些領域急需新的、更好的小鼠模型呢？近期，GEN采訪了七位相關領域的專家，為我們揭曉了問題的答案。GEN最近采訪了七位相關領域的專家，為我們揭曉了這些問題的答案。

　　這些專家分別是Charles River Discovery的科學顧問Joe Cornicelli、 美國冠科生物技術公司（Crown Bioscience）的總裁Jean-Pierre Wery、Harlan實驗室的Philip Damiani和Sheryl Wildt、杰克遜實驗室（Jackson Laboratory Repository）的主任Cathleen Lutz、SAGE Labs研發副總裁Xiaoxia Cui以及Taconic研究模型和服務部主任Benjamin August。

　　GEN：什么樣的小鼠模型能夠在藥物研發和臨床前研究中發揮有效的作用？

　　Joe Cornicelli：真正有用的動物模型是那些與人類疾病表現出相似病癥的模型，這些模型可以預測疾病發生的過程，共享相同的發病機理。然而，很少有模型能夠真正模擬人類疾病，許多模型都用來驗證藥物的靶點，還有一些模型是用來預測在治療過程中可能發生的不良反應。

　　Jean-Pierre Wery：動物模型最重要的價值是它們的預測能力，即利用模型獲得患者對治療可能產生的反應，包括療效、毒副作用、吸收程度等。在一種新的病人來源的異種移植(PDX)模型中，研究人員將新鮮的病人腫瘤移植到免疫功能低下小鼠體內，從而測試藥物對腫瘤的作用。

　　Philip Damiani：雖然許多小鼠模型被用來模擬人類的疾病，但是這些臨床前的模型并不總是有效，比如，小鼠模型可能無法正常代謝試驗的藥物。人源化小鼠模型的發展在人類疾病的基礎研究和應用研究中有很大的作用。這種模型包含了人的組織或腫瘤，反應了人體的病理狀態和生理狀態，可以幫助科研人員進一步確認新藥的治療效果。

　　Cathleen Lutz：我認為，評價小鼠模型的關鍵是在轉化研究中的實用性。首先，轉基因小鼠的設計應該盡可能與人類疾病的變異匹配；其次，模型在表型上應該包括一個或多個與對應人類疾病相關的基本病癥，再而，深入表征小鼠模型是非常必要的；最后必須要記住的一點是，老鼠終究不是人類。其實，一個好的小鼠模型真正需要的是一個好的研究人員去運用它。

　　Xiaoxia Cui：如果使用得當，小鼠在功能基因組學和臨床前藥物研發等領域將會是一個非常強大的模型系統。首先，小鼠的基因組在DNA和轉錄水平上與人類高度相似，提供了生物相似性；其次，小鼠體積很小，所以使用成本很低，相比體積大的動物用藥量較少；再而，小鼠的妊娠時間和壽命短，出生率高；因此小鼠是一個非常經濟的模型，在過去的幾十年里也已成為主要的模型系統。

　　Benjamin August：小鼠模型的有效性主要是依據它在研究中的預測價值。此外，了解所用模型的局限性也是非常重要的，因為通常它們只是適合特定的疾病，而不能滿足所有類型的研究需要。

　　GEN：生命科學的哪個領域最需要新改進的動物模型，為什么？

　　Joe Cornicelli：我覺得是行為和發育障礙領域，例如自閉癥譜系障礙(ASDs)。ASDs很難用模型來模擬，部分原始是因為在人體中尋找引發該疾病的原因本身就非常困難。近期，才有科學家找出與ASDs患病風險增加相關的基因，這可能會導致新的動物模型產生。另一方面，病人來源的異種移植(PDX)模型對發展個性化治療的藥物表現出巨大的潛能，小鼠免疫系統的完全人源化將推動這一領域很多的可能性。這種模型可以用于研究自身免疫調節相關的疾病，也可以為評估干細胞療法的效用提供平臺。

　　Jean-Pierre Wery：我認為是腫瘤領域。在腫瘤治療中仍有許多沒有滿足實際的醫療需求，癌癥治療領域臨床試驗成功率最低的只有5%左右，我們仍需要通過新的模型，開發新的高效藥物和治療方案來挽救無數患者的生命。

　　Sheryl Wildt：我想到的兩個領域是 ADME/Tox測試和肥胖。研究人員需要構建更人源化的小鼠模型來評估新開發的的藥物在臨床前毒性試驗中的吸收、分布、代謝、排泄。這些小鼠模型的體內實驗能夠清楚的反應藥物劑量、濃度、毒性等之間的重要聯系。

　　另外，在過去的30年里，肥胖的人數急劇上升，至少有30個基因被鑒定出于肥胖相關。單基因肥胖小鼠模型無法模擬多基因導致的人類肥胖，因此需要構建新的模型。

　　Cathleen Lutz：我想到的罕見病領域。世界上有成千上萬種罕見病，但是將這些罕見病患病人數加起來，總數就不再“罕見”了。因為在這些疾病研究上投入的資金是有限的，因而相關模型以及藥物的開發速度本身就很慢。

　　基因測序技術的發展讓研究人員發現了很多罕見的，甚至獨一無二的基因突變。同時，CRISPR 技術的出現也讓科學家們在小鼠模型中編輯這些人類突變變得更快、更簡單、更便宜。

　　Xiaoxia Cui：新改進的模型可能對臨床前藥物的研發最具影響力，我也覺得ADME/Tox測試需要更好的小鼠模型。一個好的小鼠模型，不僅表現在基因水平上，還要在組織學和表型上與人類疾病相似，只有這樣才能降低藥物在昂貴的臨床試驗中失敗的幾率。

　　Benjamin August：我覺得神經病學領域最需要最新改進的模型。雖然現在有一些嚙齒動物模型可模擬其中的幾種疾病，包括阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和ALS，但他們都有相當大的局限性。此外，有一個新的研究領域將大大受益于小鼠模型，那就是微生物群落的研究。不過，該領域目前還沒有太多可以使用的動物模型，因此也需要新的動物模型。

　　相關介紹

　　The Jackson Laboratory建立于1929年，是一個非贏利性的獨立研究機構。80多年以來，The Jackson Laboratory的科學家們一直從事基于小鼠的生物醫學研究，并在小鼠的繁育、小鼠遺傳學和在研究中如何選擇運用實驗小鼠方面積累了大量的寶貴知識和經驗。The Jackson Laboratory被實驗動物管理評估認證聯合會（AAALAC）認證，其宗旨是通過自身的小鼠遺傳學研究為其它研究單位提供資源和教育來共同提高人類的生命質量。

　　SAGE Labs的全稱是Sigma Advanced Genetic Engineering Labs。作為Sigma公司生命科學部的成員之一，SAGE Labs主要致力于基因敲除大鼠模型的開發，用于各種神經，心血管，免疫疾病及毒理實驗的研究。SAGE Labs提供的動物模型都是利用鋅指核酸酶技術產生。